Zink könnte die durch eine seltene genetische Störung verursachten Hirnschäden lindern

Pädiatrische Enzephalopathien genetischen Ursprungs führen von Geburt an zu schweren motorischen und geistigen Behinderungen. Eine dieser Krankheiten, die erstmals 2013 identifiziert wurde, wird durch Mutationen im GNAO1-Gen verursacht. Um die feineren Details der resultierenden Störungen zu verstehen, führten Wissenschaftler der Universität Genf (UNIGE) atomare, molekulare und zelluläre Analysen durch. Sie entdeckten, dass eine Mutation in GNAO1 dazu führt, dass in der Proteinsequenz eine Aminosäure durch eine andere ersetzt wird. Dies reicht aus, um den Aktivierungs- und Deaktivierungsmechanismus des kodierten Proteins zu stören und dadurch die Fähigkeit von Neuronen zu verändern, korrekt mit ihrer Umgebung zu kommunizieren. Ein einfaches Zinkmolekül, das in anderen Zusammenhängen häufig verwendet wird, könnte die Funktion des von diesen Mutationen betroffenen Proteins zumindest teilweise wiederherstellen. Diese in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlichten Ergebnisse geben Anlass zur Hoffnung auf eine Behandlung, die das Leben der Patienten und ihrer Familien verändern könnte.

Kinder mit Mutationen im GNAO1-Gen zeigen erhebliche klinische Störungen: verzögerte intellektuelle und motorische Entwicklung, unkontrollierbare Bewegungen sowie mehr oder weniger schwere Epilepsie, manchmal begleitet von Hirnschäden und Atrophie. GNAO1 kodiert für ein Protein namens „Gαo“, das einer der wichtigsten Bausteine ​​neuronaler Zellen ist. „Diese Mutation ist heterozygot dominant, was bedeutet, dass eine der beiden Kopien des Gens funktionsfähig und die andere mutiert ist“, erklärt Vladimir Katanaev, Professor in der Abteilung für Zellphysiologie und Stoffwechsel an der medizinischen Fakultät der UNIGE. der diese Forschung leitete. „Selbst wenn Neuronen nur die Hälfte normaler Proteine ​​haben, sind die Ergebnisse für die neurologische Entwicklung verheerend.“

Eine einzelne Aminosäure modifiziert

Funktionelle Gαo-Proteine ​​werden aktiviert, wenn sie an das Nukleotid namens GTP gebunden sind, und werden dann durch Hydrolyse deaktiviert. Dadurch können die Proteine ​​einem für die Zellfunktion notwendigen Aktivierungs- und Deaktivierungszyklus folgen. Mutationen im GNAO1-Gen führen dazu, dass eine Aminosäure in Gαo durch eine andere ersetzt wird. Diese mutierten Proteine ​​werden sehr schnell aktiviert, sind jedoch nicht in der Lage, eine Hydrolyse durchzuführen. Sie sind somit in einem permanenten Aktivierungszustand gefangen. „Es wurde festgestellt, dass diese Mutationen indirekt eine entscheidende Aminosäure für die GTP-Hydrolyse beeinflussen: Glutamin 205. Normalerweise befindet sich dieses Glutamin strukturell gegenüber von GTP, was die Hydrolyse ermöglicht.“ Allerdings wird dieses Glutamin im Falle einer pathologischen Mutation verdrängt: Diese strukturelle Distanz verhindert, dass dieser Mechanismus stattfindet“, erklärt Vladimir Katanaev. Durch die Störung der Interaktionen mit Zellmembranproteinen verändern diese Mutationen die Fähigkeit von Neuronen, mit ihrer Umgebung zu kommunizieren.

Ein seit Jahrzehnten bekanntes Molekül

Auf diesen ersten grundlegenden Ergebnissen stützten die Wissenschaftler ihre weitere Studie. „Letztendlich ist es unser Ziel, eine Behandlung zu finden, die die Krankheitssymptome lindern und die Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien verbessern könnte.“ Zu diesem Zweck führte das Forschungsteam ein Hochdurchsatz-Screening Tausender zugelassener Medikamente durch mit der Idee, ein Molekül zu identifizieren, das in der Lage ist, die Hydrolyse zu reaktivieren. „Tatsächlich gibt es bei seltenen Krankheiten normalerweise keine Möglichkeit, ein völlig neues Molekül zu entwickeln. Stattdessen kann die Umnutzung bereits verfügbarer, zugelassener und sicherer Arzneimittelmoleküle eine erfolgreiche Strategie sein.“ , fügt Vladimir Katanaev hinzu.

Ein Molekül, Zinkpyrithion, stach heraus: Es korrigiert den Verlust intrazellulärer Wechselwirkungen, indem es Glutamin 205 in die Nähe seiner normalen Strukturposition bringt, wodurch die GTP-Hydrolyse stattfinden kann.

Dies ist ein altes antimykotisches und antibakterielles Medikament, das in Cremeform bei bestimmten Hautkrankheiten eingesetzt wird. Wir haben die Analyse noch einen Schritt weitergeführt, um zu sehen, ob dieses Molekül ganz oder teilweise wirksam war. Es stellt sich heraus, dass hier das Zinkion wirksam ist. „Es ist sehr leicht in jeder Apotheke zu finden und bereits für die Behandlung von leichten Depressionen, Schlaflosigkeit und sogar einigen Entwicklungsstörungen bei Kindern zugelassen.“

Vladimir Katanaev, Professor, Abteilung für Zellphysiologie und Stoffwechsel, Medizinische Fakultät der UNIGE

Ein Flugmodell zur Bestätigung dieser Ergebnisse

Um dieses Ergebnis zu bestätigen, nutzte das Forscherteam ein innovatives Tiermodell: die Drosophila-Fliege. „Wir haben das Genom von Fliegen verändert, um die Mutation des GNAO1-Gens zu reproduzieren und dabei eine normale Kopie des Gens wie beim Menschen beizubehalten“, erklärt Mikhail Savitskiy, Forscher im Labor von Vladimir Katanaev und Spezialist für die Modellierung von Krankheiten bei Drosophila . „Die Fliegen hatten Mobilitätsprobleme und eine verkürzte Lebensdauer.“ Durch die lebenslange Zugabe von Zink zu ihrer Ernährung ab dem Larvenstadium konnten diese Symptome jedoch fast vollständig beseitigt werden. „Dieses Ergebnis ist wirklich erstaunlich, zumal Zink eine sehr sichere, gut verträgliche und kostengünstige Substanz ist.“ Die ersten Patientenversuche sehen vielversprechend aus; Nun sollen klinische Studien durchgeführt werden, um zu beurteilen, ob eine Verbesserung langfristig messbar ist.

Quelle:

Universität Genf

Referenz:

Larasati, YA, et al. (2022) Wiederherstellung der GTPase-Aktivität und zellulärer Interaktionen von Gαo-Mutanten durch Zn2+ in GNAO1-Enzephalopathiemodellen. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

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