18 Jahre lang krebsfrei: CAR-T-Therapie setzt neuen Meilenstein bei der Behandlung von Neuroblastomen fest

Neue Untersuchungen zeigen, dass die GD2-CAR-T-Zelltherapie ein potenzielles Heilmittel für Neuroblastom bietet, wobei einige Patienten über ein Jahrzehnt lang langfristige Remission erzielen, was einen großen Meilenstein bei der soliden Tumorbehandlung kennzeichnet.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Naturmedizin, Forscher berichten über die erfolgreiche Behandlung eines Neuroblastom-Patienten mit chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie.

Was ist eine CAR-T-Zell-Therapie?

Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten isoliert und gentechnisch verändert, um Autos auf ihrer Oberfläche zu exprimieren. Wenn CAR-T-Zellen dem Patienten verabreicht werden, erkennen und erleichtern sie die Clearance von Krebszellen, indem sie an bestimmte Proteine ​​auf ihrer Oberfläche binden.

Bisher wurden sechs CAR-T-Zelltherapien von der United States Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Lymphomen, Leukämie und multipler Myelom zugelassen. Diese von der FDA zugelassenen Therapien zielen auf CD19- oder B-Zell-Reifung Antigen (BMCA) B-Zellen ab, die beide Marker sind, die häufig auf B-Zellen beschränkt sind, wodurch die potenzielle Toxizität dieser Therapie gegenüber anderen Geweben verringert wird.

Obwohl die CAR-T-Zell-Therapie bei der Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen weithin erfolgreich war, ist dieser Behandlungsansatz in seiner Fähigkeit zur Bekämpfung solider Tumoren begrenzt. Einige dieser Einschränkungen umfassen Antigen-Auswahl, Verträglichkeit und Sicherheitsbedenken, die zusätzliche Studien zur Verbesserung des Designs von CAR-T-Zellen zur Erzielung einer verbesserten therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit erfordern.

CAR-T-Zell-Therapie und Neuroblastom

Neuroblastom ist ein seltener solider Tumor, der sich in unreifen Nervenzellen entwickelt. Diese Art von Krebs betrifft Kinder hauptsächlich fünf Jahre und jünger und ist mit hohen Rückfallraten verbunden.

Zwischen 2004 und 2009 führten die Forscher der aktuellen Studie eine klinische Phase -I -Studie durch. Während dieser Studie wurden aktivierte T-Zellen entwickelt, um Disialogangliosid 2 (GD2) zu zielen, ein Protein, das in Neuroblastomzellen häufig überexprimiert wurde. Diese Therapie umfasste sowohl aktivierte T-Zellen (ATCs) als auch das Epstein-Barr-Virus (EBV)-spezifische T-Zellen (VSTs), die darauf trainiert wurden, Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen.

Nach der Infusion blieb das Auto -Transgen über 192 Wochen im Blut des Patienten nachweisbar. Um diese Ergebnisse zu erweitern, liefern die Forscher der aktuellen Studie 13-18 Jahre nach der anfänglichen Infusion der klinischen Ergebnisse behandelter Patienten und den biologischen Auswirkungen dieses Behandlungsansatzes langfristige Follow-up-Daten.

Versuchsergebnisse

CAR-T-Zellen der ersten Generation zeigten eine unerwartete Langlebigkeit-obwohl sie moderne co-stimulatorische Moleküle mangeln, bestanden GD2-CAR-T-Zellen bei einigen Patienten über 5 Jahre lang und spielten eine Schlüsselrolle bei der Langzeitremission.

Die Studie umfasste insgesamt 19 Kinder, von denen 11 ein aktives rezidiviertes Neuroblastom hatten. Bei acht Patienten ohne aktive Erkrankung hatten fünf eine rezidivierte Erkrankung in der Vergangenheit und drei wurden nach Abschluss der Therapie bei Hochrisikoerkrankungen mit der GD2-CAR-T-Zelltherapie infundiert.

Bei elf Patienten mit aktiver Erkrankung zum Zeitpunkt der Infusion hatten drei vollständige Reaktionen, und eine hatte eine teilweise Reaktion. Einer der drei Patienten mit vollständigen Reaktionen erlebte anschließend einen Krankheitsrückfall. Die verbleibenden zwei Patienten hatten jedoch anhaltende Reaktionen. Einer erlebte acht Jahre lang vorteilhafte Auswirkungen, bis sie durch die Nachuntersuchung verloren ging, während der andere mehr als 18 Jahre lang positive Ergebnisse meldete.

Bei acht Patienten ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung zum Zeitpunkt der Infusion blieben fünf bis zu 15 Jahre nach der Infusion krankheitsfrei. Beim 15-jährigen Follow-up-Besuch betrug das ereignisfreie Überleben 32%, während das Gesamtüberleben 37%betrug.

Von 19 eingeschriebenen Patienten starben 12 zwischen zwei Monaten und sieben Jahren nach der Infusion aufgrund eines rezidivierten Neuroblastoms.

Der Patient, der mehr als 18 Jahre lang eine vollständige Remission erzielte, benötigte die Infusion nie eine andere Krebsbehandlung. Tatsächlich hat diese Patientin zwei erfolgreiche Schwangerschaften mit gesunden Säuglingen abgeschlossen. Trotzdem erlebte dieser Patient einige gesundheitliche Widrigkeiten, einschließlich sensorineuraler Hörverlust, was auf eine frühere Chemotherapie zurückzuführen war.

Niedrige Spiegel des GD2-CAR-Transgens wurden in Patientenblutproben nachgewiesen, die wahrscheinlich CAR-T-Zellen darstellen, die mindestens fünf Jahre lang bestanden. Das Vorhandensein von langpersistierenden CAR-T-Zellen war bei langfristigen Überlebenden signifikant höher.

Schlussfolgerungen

Die Immunprofilierung zeigte ein unterschiedliches Zellverhalten-eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigte, dass CAR-T-Zellen bei Langzeitüberlebenden eine Mischung aus Effektor- und Gedächtnis-ähnlichen T-Zell-Eigenschaften hatten, was wahrscheinlich zu ihren erweiterten therapeutischen Effekten beitrug.

Die aktuelle Studie liefert Hinweise auf das langfristige Überleben von Kindern mit Neuroblastom, die eine GD2-CAR-T-Zelltherapie erhalten haben. Bemerkenswerterweise berichteten die Forscher über eine vollständige Krebsremission eines Patienten über mehr als 18 Jahre, was wahrscheinlich die am längsten berichtete Remission bei einem Patienten mit einem mit CAR-T-Zelltherapie behandelten Patienten mit einem soliden Tumor darstellt.

Die Studie verwendete CAR-T-Zellen der ersten Generation, denen die derzeit in fortgeschrittenen CAR-T-Zellen enthaltenen co-stimulatorischen Moleküle fehlen. Daher kann die während der Nachuntersuchungszeitraum von Versuchsbeobachtungszeiten nachgewiesenen intermittierenden Niedriggransgenspiegeln auf das Fehlen dieser co-stimulatorischen Moleküle zurückzuführen sein. Die signifikant größere Persistenz von Transgenen, die bei Langzeitüberlebenden beobachtet wurden, unterstreicht die Bedeutung von CAR-T-Zellen bei der Langzeitkrankheitskontrolle.

Die Studienergebnisse legen nahe, dass die GD2-CAR-T-Zelltherapie sicher ist und das Potenzial hat, mehr als 18 Jahre vollständiger Remission bei Kindern mit rezidivem Neuroblastom zu liefern, ohne langfristige Komplikationen zu verursachen.

Quellen: