يحل العلاج المناعي محل الجراحة لسرطانات DMMR في المراحل المبكرة في تجربة Landmark

يحل العلاج المناعي محل الجراحة لسرطانات DMMR في المراحل المبكرة في تجربة Landmark

أظهرت دراسة المرحلة الثانية أن حصار PD-1 يمكن أن يحل محل الجراحة بأمان للعديد من سرطانات DMMR في المراحل المبكرة، مما يوفر للمرضى فرصة للعلاج دون جراحة جائرة.

وفي دراسة نشرت مؤخرا فيمجلة نيو انغلاند للطبقامت مجموعة من الباحثين بتقييم ما إذا كان حصار موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) يمكن أن يحقق الحفاظ على الأعضاء لدى المرضى الذين يعانون من أورام صلبة ناقصة إصلاح عدم التطابق (DMMR) في المرحلة المبكرة عبر أنواع متعددة من الأورام.

خلفية

تخيل أنك قادر على التغلب على السرطان دون جراحة. ما يقرب من 2-3٪ من جميع الأورام في المرحلة الصلبة تظهر عليها DMMR، وهو عيب وراثي يجعل الأورام حساسة للغاية للعلاج المناعي. في الحالات النقيلية، تستجيب أورام DMMR بشكل ملحوظ لحصار PD-1 بغض النظر عن أصل الورم. مستوحاة من النجاح في علاج سرطان المستقيم DMMR، تساءل الباحثون: هل يمكن تجنب الجراحة في أورام DMMR الأخرى في مرحلة مبكرة؟ إذا كانت هذه الاستراتيجية فعالة، فإنها يمكن أن تنقذ المرضى من الإجراءات الغازية والإعاقة طويلة الأمد. ومع ذلك، فإن متانة هذا النهج وعالميته لا تزال غير مؤكدة. وأشار الباحثون أيضًا إلى أنه في حين أن الحفاظ على الأعضاء يمكن أن يكون له آثار خطيرة على حياة مرضى السرطان، حيث من المرجح بشكل خاص أن يكون للجراحة آثار خطيرة على حياة المريض، مثل سرطان المستقيم أو المريء أو المثانة، فإن أنواع الأورام المختلفة تستجيب بشكل مختلف للعلاج المناعي. ولذلك، فإن إجراء المزيد من الدراسات واسعة النطاق وطويلة الأجل ضرورية للتحقق من صحة هذه النتائج.

حول الدراسة

سجلت دراسة المرحلة الثانية هذه المرضى الذين يعانون من أورام صلبة تم تشخيصها حديثًا في المرحلة الأولى أو الثانية أو الثالثة والذين أظهروا DMMR. تم إجراء الفحص في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، ومعهد هارتفورد للرعاية الصحية، ومعهد بابتيست هيلث ميامي للسرطان. تتطلب الأهلية فقدان التعبير عن بروتينات إصلاح عدم التطابق، وتحديدًا Mutl Homolog 1 (MLH1)، أو Muts Homolog 2 (MSH2)، أو Muts Homolog 6 (MSH6)، أو الفصل ما بعد الانتصافي المتزايد 2 (PMS2)، وهو ما تم تأكيده عن طريق تلطيخ كيميائي مناعي.

تلقى المرضى دوستارليماب، وهو عامل حصر PD-1، يتم إعطاؤه عن طريق الوريد بجرعة 500 ملغ كل ثلاثة أسابيع لمدة ستة أشهر (تسع دورات). تم تقسيم المشاركين إلى مجموعتين: واحدة مصابة بسرطان المستقيم المتقدم محليًا والأخرى مصابة بأورام DMMR غير المستقيمية. تم تقييم الاستجابات السريرية بعد ثمانية أسابيع من العلاج باستخدام التصوير والتنظير الخاص بالورم. يمكن للمرضى الذين لديهم استجابة سريرية كاملة أن يختاروا العلاج غير الجراحي، في حين يُنصح المرضى الذين يعانون من المرض المتبقي بالخضوع لعملية جراحية.

ركزت النتائج الأولية على الاستجابات السريرية الكاملة المستمرة خلال 12 شهرًا لدى المرضى المصابين بسرطان المستقيم. وشملت التدابير الثانوية البقاء على قيد الحياة دون تكرار، وتقييمات السلامة، والتحليلات الجينومية الاستكشافية. شملت المراقبة تعميم الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA) للورم كمؤشر حيوي. قدم جميع المرضى موافقة خطية مستنيرة، ووافق مجلس المراجعة المؤسسية على البروتوكول. من المهم أن نلاحظ أن هذه كانت دراسة جماعية واحدة بدون ذراع تحكم عشوائي. وأكد المؤلفون أنه بالنسبة لبعض أنواع الأورام، وخاصة تلك التي لا تؤدي إلى إعاقة الجراحة بشكل كبير (مثل سرطان القولون)، قد تكون هناك حاجة لتجارب عشوائية قبل أن تنتشر التغييرات في الممارسة على نطاق واسع.

نتائج الدراسة

من بين 124 مريضاً مسجلاً، تم إدراج 117 بعد استبعاد المرضى الذين يعانون من تطور المرض أو الانسحاب. ومن بين 103 أشخاص أكملوا العلاج، كان 49 مصابًا بسرطان المستقيم و54 مصابًا بأورام غير مستقيمية. كان متوسط ​​العمر 57 عامًا، حيث أظهر 64% تورط العقدة الليمفاوية في التصوير.

في المجموعة الأولى (سرطان المستقيم)، حقق جميع المرضى الـ 49 استجابة سريرية كاملة وعلاجًا غير جراحي مختار. وبعد 12 شهرًا من العلاج، حافظ 37 مريضًا على استجابتهم واستوفوا معايير فعالية الدراسة. وكانت النتائج في سرطان المستقيم مثيرة للإعجاب بشكل خاص وكانت كاملة بنسبة 100٪ في المرضى الذين تم علاجهم. في المجموعة الثانية (الأورام غير المستقيمية)، حقق 35 من 54 مريضًا (65%) استجابة سريرية كاملة و33 إدارة غير جراحية منتخبة. ومع ذلك، أكد المؤلفون أن التحليلات التي أجريت على أنواع الأورام غير المستقيمية كانت استكشافية وأن متوسط ​​متابعة تكرار الإصابة في هذه المجموعة كان أقصر (14.9 شهرًا)، مما يستدعي متابعة أطول قبل استخلاص استنتاجات نهائية. لم يتطور الورم لدى أي مريض لديه استجابة كاملة أو أصبح غير قابل للاستئصال جراحيًا أثناء العلاج أو بعده.

بشكل عام، كان لدى 84 من 103 مريض (82٪) في كلا المجموعتين استجابات سريرية كاملة، وتجنب 82 مريضًا (80٪) الجراحة تمامًا. كان التكرار نادرًا، حيث حدث في خمسة مرضى فقط - أربعة منهم يعانون من تكرار العقد الليمفاوية وواحد يعاني من إعادة نمو موضعي في موقع الورم الرئيسي. كان معدل البقاء على قيد الحياة دون تكرار لمدة عامين مثيرًا للإعجاب بنسبة 92٪، مع متابعة متوسطة لمدة 20 شهرًا.

كانت الأحداث الضائرة قابلة للتحكم، حيث عانى 60% من المرضى من أحداث ضائرة خفيفة (الدرجة 1 أو 2)، بما في ذلك التعب أو الطفح الجلدي أو الحكة. وكانت الأحداث الخطيرة نادرة ولم يتم الإبلاغ عن أي حالة وفاة.

وارتبط تحليل الحمض النووي للورم بشكل كبير بنتائج العلاج. أظهر المرضى الذين لديهم استجابات سريرية كاملة إزالة سريعة للحمض النووي للورم، في حين أظهر المرضى الذين يعانون من بقايا المرض أو الانتكاس إيجابية مستمرة. وهذا يسلط الضوء على الحمض النووي للورم المنتشر كمؤشر حيوي محتمل في الوقت الحقيقي لمراقبة العلاج.

وأكدت التحليلات الجينومية وجود تشابه كبير بين عينات الورم الأساسية وعينات ما بعد العلاج، مما يشير إلى أن معظم الاستجابات السريرية غير المكتملة لم تكن بسبب تطور أورام جديدة. علاوة على ذلك، أدى استئناف حصار PD-1 لدى المرضى الذين أصيبوا بتكرار المرض إلى تراجع المرض في عدة حالات، مما يشير إلى الحفاظ على المناعة المناعية.

وعكست الدكتورة أندريا تشيرسيك الأهمية السريرية الأوسع قائلة: "هذا أمر مثير للغاية ويظهر أن مجموعة واسعة من الأورام التي تحتوي على هذه الطفرة الجينية، والتي تسمى MMRD، يمكن علاجها بالعلاج المناعي، واستبدال الجراحة والإشعاع وإعطاء المرضى نوعية حياة أفضل." (ملاحظة: هذه إعادة صياغة تلخص النتائج وليست اقتباسًا مباشرًا من مقالة NEJM.)

أظهرت هذه الدراسة أن دواء دوستارليماب المساعد الجديد يمكنه الحفاظ على الأعضاء لاحقًا دون المساس بالخيارات العلاجية. والجدير بالذكر أن سرطانات البروستاتا والمعدة المريئية كانت أقل احتمالا لتحقيق استجابات كاملة، ويرجع ذلك على الأرجح إلى الاختلافات البيولوجية في البيئة الدقيقة للورم. يقترح المؤلفون أن إجراء المزيد من الأبحاث قد يوضح ما إذا كانت فترات العلاج الأطول أو العلاج المناعي المركب يمكن أن تحسن الاستجابات في أنواع الأورام هذه.

الاستنتاجات

في الختام، تظهر هذه الدراسة أن حصار PD-1 المساعد الجديد مع دوستارليماب يمكّن من الحفاظ على الأعضاء لدى نسبة عالية من المرضى الذين يعانون من أورام DMMR في مرحلة مبكرة. حقق معظم المرضى سيطرة دائمة على المرض دون الخضوع لعملية جراحية، مما أدى إلى تحسين نوعية الحياة والحفاظ على وظائف الأعضاء. كان تكرار المرض نادرًا ويمكن التحكم فيه غالبًا بالانسحاب. ومع ذلك، يحذر المؤلفون من أن هذه النتائج تستند إلى تحليلات استكشافية مع متابعة محدودة، خاصة بالنسبة للأورام غير المستقيمية، وهناك حاجة لدراسات أكبر طويلة المدى، بما في ذلك تجارب عشوائية لأنواع محددة من السرطان، للتأكد بشكل كامل من سلامة وفعالية نهج تحضير الأعضاء هذا. هذه النتائج يمكن أن تغير بشكل كبير نموذج العلاج لسرطانات DMMR في المرحلة المبكرة.

مصادر: