Имунотерапията замества операцията за ранен стадий на DMMR рак в проучването Landmark

Имунотерапията замества операцията за ранен стадий на DMMR рак в проучването Landmark

Проучване във фаза 2 показва, че блокадата на PD-1 може безопасно да замени операцията за много ранни стадии на DMMR рак, като предлага на пациентите шанс за излекуване без инвазивна хирургия.

В наскоро публикувано проучване вThe New England Journal of MedicineГрупа изследователи оцениха дали неоадювантната програмирана клетъчна смърт 1 (PD-1) блокада може да постигне запазване на органи при пациенти със солидни тумори в ранен стадий с дефицит на възстановяване на несъответствието (DMMR) при множество видове тумори.

фон

Представете си, че можете да победите рака без операция. Приблизително 2-3% от всички тумори в солиден стадий проявяват DMMR, генетичен дефект, който прави туморите силно чувствителни към имунотерапията. При метастатични настройки, DMMR туморите реагират забележително на PD-1 блокада, независимо от туморния произход. Вдъхновени от успеха при DMMR рак на ректума, изследователите попитаха: Може ли операцията да бъде избегната при други ранни стадии на DMMR тумори? Ако е ефективна, тази стратегия може да спести на пациентите инвазивни процедури и дълготрайна инвалидност. Трайността и универсалността на този подход обаче остават несигурни. Изследователите също така отбелязаха, че докато запазването на органите може да има сериозни промени в живота на раковите заболявания, където операцията е особено вероятно да има сериозни промени в живота, като рак на ректума, хранопровода или пикочния мехур, различните видове тумори реагират различно на имунотерапията. Следователно по-нататъшни широкомащабни, дългосрочни проучвания са от съществено значение за валидиране на тези резултати.

Относно изследването

Това проучване фаза 2 включва пациенти с новодиагностицирани стадий I, II или III солидни тумори, които показват DMMR. Прожекцията се проведе в Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare и Baptist Health Miami Cancer Institute. Допустимостта изисква загуба на експресия на протеини за възстановяване на несъответствие, по-специално Mutl хомолог 1 (MLH1), Muts хомолог 2 (MSH2), Muts хомолог 6 (MSH6) или постмейотична сегрегация, увеличаваща се 2 (PMS2), което беше потвърдено чрез имунохистохимично оцветяване.

Пациентите са получавали dostarlimab, PD-1 блокиращ агент, прилаган интравенозно в доза от 500 mg на всеки три седмици в продължение на шест месеца (девет цикъла). Участниците бяха разделени на две кохорти: едната с локално напреднал ректален рак, а другата с неректални DMMR тумори. Клиничните отговори бяха оценени осем седмици след терапията с помощта на тумор-специфично изображение и ендоскопия. Пациентите с клиничен пълен отговор могат да изберат нехирургично лечение, докато пациентите с остатъчно заболяване се препоръчват да се подложат на операция.

Първичните резултати са фокусирани върху трайни клинични пълни отговори след 12 месеца при пациенти с рак на ректума. Вторичните мерки включват преживяемост без рецидив, оценки на безопасността и проучвателни геномни анализи. Наблюдението включва циркулираща туморна дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) като биомаркер. Всички пациенти предоставиха писмено информирано съгласие и институционален съвет за преглед одобри протокола. Важно е да се отбележи, че това е едногрупово проучване без рандомизирано контролно рамо. Авторите подчертават, че за някои видове тумори, особено тези, които не са силно инвалидизиращи за операция (като рак на дебелото черво), може да са необходими рандомизирани проучвания, преди промените в практиката да бъдат широко разпространени.

Резултати от изследването

От 124 включени пациенти, 117 са включени след изключване на пациенти с прогресия на заболяването или оттегляне. Сред 103-ма, които са завършили лечението, 49 са имали ректален рак и 54 са имали неректални тумори. Средната възраст е 57 години, като 64% ​​показват засягане на лимфни възли при изображения.

В кохорта 1 (рак на ректума) всички 49 пациенти са постигнали клиничен пълен отговор и са избрали неоперативно лечение. 12 месеца след лечението 37 пациенти поддържат своя отговор и отговарят на критериите за ефикасност на проучването. Резултатите при рак на ректума са особено впечатляващи и са 100% пълни при лекуваните пациенти. В кохорта 2 (неректални тумори), 35 от 54 пациенти (65%) са постигнали клиничен пълен отговор и 33 са избрали неоперативно лечение. Въпреки това, авторите подчертават, че анализите на неректалните видове тумори са проучвателни и средното проследяване за рецидиви в тази група е по-кратко (14,9 месеца), което изисква по-дълго проследяване, преди да могат да се направят окончателни заключения. Нито един пациент с пълен отговор не е имал туморна прогресия или не е станал хирургично неоперабилен по време или след лечението.

Като цяло, 84 от 103 пациенти (82%) в двете кохорти са имали клиничен пълен отговор, а 82 пациенти (80%) са избегнали напълно операцията. Рецидивът е рядък, настъпил е само при петима пациенти - четирима с рецидиви на лимфни възли и един с локален повторен растеж на мястото на първичния тумор. Двугодишната преживяемост без рецидив е впечатляващите 92%, със средно проследяване от 20 месеца.

Нежеланите реакции са били управляеми, като 60% от пациентите са имали леки нежелани реакции (степен 1 ​​или 2), включително умора, обрив или сърбеж. Сериозните инциденти са редки и не се съобщава за смъртни случаи.

ДНК анализът на циркулиращия тумор е силно свързан с резултатите от лечението. Пациентите с пълни клинични отговори демонстрират бързо изчистване на циркулиращата туморна ДНК, докато пациентите с остатъчно заболяване или рецидив демонстрират устойчива позитивност. Това подчертава циркулиращата туморна ДНК като потенциален биомаркер в реално време за наблюдение на лечението.

Геномните анализи потвърждават голямо сходство между изходното ниво и туморните проби след лечението, което показва, че повечето клинични непълни отговори не се дължат на развитието на нови тумори. Освен това, възобновяването на блокадата на PD-1 при пациенти, които са развили рецидив, е довело до регресия на заболяването в няколко случая, което предполага, че имунният имунитет е запазен.

Д-р Андреа Черчек отразява по-широкото клинично значение, заявявайки: „Това е много вълнуващо и показва, че широк спектър от тумори с тази генетична мутация, наречена MMRD, могат да бъдат лекувани с имунотерапия, замествайки операцията и радиацията и осигурявайки на пациентите по-добро качество на живот.“ (Забележка: Това е парафраза, обобщаваща резултатите, а не директен цитат от статията на NEJM.)

Това проучване показа, че неоадювантният достарлимаб може да запази органите по-късно, без да компрометира възможностите за лечение. По-специално, ракът на простатата и гастроезофагеалният рак е по-малко вероятно да постигнат пълни отговори, вероятно поради биологични различия в микросредата на тумора. Авторите предполагат, че по-нататъшни изследвания могат да изяснят дали по-дългите продължителности на лечението или комбинираната имунотерапия могат да подобрят отговорите при тези видове тумори.

Изводи

В заключение, това проучване показва, че неоадювантната PD-1 блокада с достарлимаб позволява запазване на органи при голяма част от пациентите с DMMR тумори в ранен стадий. Повечето пациенти постигнаха траен контрол на заболяването без да се подлагат на операция, подобрявайки качеството на живот и запазвайки функцията на органите. Повтарянето на заболяването е рядко и често се управлява с оттегляне. Въпреки това, авторите предупреждават, че тези резултати се основават на проучвателни анализи с ограничено проследяване, особено за неректални тумори, и са необходими по-големи дългосрочни проучвания, включително рандомизирани проучвания за специфични видове рак, за да се потвърди напълно безопасността и ефективността на този подход за подготовка на органи. Тези резултати биха могли значително да променят парадигмата на лечение за ранен стадий на DMMR рак.

източници: