Imunoterapie nahrazuje chirurgický zákrok u časných stadií rakoviny DMMR ve studii Landmark

Imunoterapie nahrazuje chirurgický zákrok u časných stadií rakoviny DMMR ve studii Landmark

Studie fáze 2 ukazuje, že blokáda PD-1 může bezpečně nahradit chirurgický zákrok u mnoha časných stadií rakoviny DMMR a nabízí pacientům šanci na vyléčení bez invazivní chirurgie.

V nedávno publikované studii vNew England Journal of MedicineSkupina výzkumníků hodnotila, zda blokáda neoadjuvantní programované buněčné smrti 1 (PD-1) může dosáhnout zachování orgánu u pacientů se solidními nádory s nedostatkem opravy v raném stádiu (DMMR) napříč různými typy nádorů.

pozadí

Představte si, že byste byli schopni porazit rakovinu bez operace. Přibližně 2–3 % všech nádorů v solidním stadiu vykazuje DMMR, genetický defekt, díky kterému jsou nádory vysoce citlivé na imunoterapii. U metastatických onemocnění reagují nádory DMMR pozoruhodně na blokádu PD-1 bez ohledu na původ nádoru. Inspirováni úspěchem u DMMR rakoviny konečníku, se vědci zeptali: Bylo by možné se vyhnout operaci u jiných nádorů DMMR v časném stadiu? Pokud je tato strategie účinná, mohla by ušetřit pacientům invazivní postupy a dlouhodobou invaliditu. Trvanlivost a univerzálnost tohoto přístupu však zůstává nejistá. Výzkumníci také poznamenali, že zatímco uchování orgánů může mít vážné život měnící účinky u rakoviny, kde je zvláště pravděpodobné, že operace bude mít vážné život měnící účinky, jako je rakovina konečníku, jícnu nebo močového měchýře, různé typy nádorů reagují na imunoterapii odlišně. Proto jsou pro ověření těchto výsledků nezbytné další rozsáhlé dlouhodobé studie.

O studiu

Do této studie fáze 2 byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanými solidními nádory stadia I, II nebo III, kteří vykazovali DMMR. Screening proběhl v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare and Baptist Health Miami Cancer Institute. Způsobilost vyžadovala ztrátu exprese chybných opravných proteinů, konkrétně Mutl homolog 1 (MLH1), Muts homolog 2 (MSH2), Muts homolog 6 (MSH6) nebo postmeiotické segregační zvýšení 2 (PMS2), což bylo potvrzeno imunohistochemickým barvením.

Pacienti dostávali dostarlimab, látku blokující PD-1, podávanou intravenózně v dávce 500 mg každé tři týdny po dobu šesti měsíců (devět cyklů). Účastníci byli rozděleni do dvou kohort: jedna s lokálně pokročilým karcinomem rekta a druhá s nerektálními DMMR tumory. Klinické odpovědi byly hodnoceny osm týdnů po terapii pomocí nádorově specifického zobrazování a endoskopie. Pacienti s klinickou kompletní odpovědí se mohli rozhodnout pro nechirurgickou léčbu, zatímco pacientům s reziduálním onemocněním bylo doporučeno podstoupit operaci.

Primární výsledky se zaměřily na trvalé klinické kompletní odpovědi po 12 měsících u pacientů s karcinomem rekta. Sekundární opatření zahrnovala přežití bez recidivy, hodnocení bezpečnosti a explorativní genomické analýzy. Sledování zahrnovalo cirkulující nádorovou deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) jako biomarker. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas a protokol schválila institucionální kontrolní komise. Je důležité poznamenat, že se jednalo o jednoskupinovou studii bez randomizované kontrolní větve. Autoři zdůraznili, že u některých typů nádorů, zejména u těch, které příliš nezpůsobují operaci (jako je rakovina tlustého střeva), mohou být nutné randomizované studie, než dojde k rozšíření změn v praxi.

Výsledky studie

Ze 124 zařazených pacientů bylo 117 zahrnuto po vyloučení pacientů s progresí onemocnění nebo vysazením. Ze 103, kteří dokončili léčbu, 49 mělo rakovinu konečníku a 54 mělo nerektální nádory. Střední věk byl 57, přičemž 64 % vykazovalo postižení lymfatických uzlin při zobrazení.

V kohortě 1 (karcinom rekta) všech 49 pacientů dosáhlo úplné klinické odpovědi a zvolilo neoperativní léčbu. 12 měsíců po léčbě si 37 pacientů udrželo svou odpověď a splnilo kritéria účinnosti studie. Výsledky u rakoviny konečníku byly obzvláště působivé a u léčených pacientů byly 100% úplné. V kohortě 2 (nerektální tumory) dosáhlo 35 z 54 pacientů (65 %) klinické kompletní odpovědi a 33 zvolilo neoperativní léčbu. Autoři však zdůraznili, že analýzy nerektálních typů nádorů byly explorativní a medián sledování recidiv v této skupině byl kratší (14,9 měsíce), což zaručovalo delší sledování, než bude možné učinit definitivní závěry. U žádného pacienta s kompletní odpovědí nedošlo k progresi nádoru nebo se nestal chirurgicky neresekovatelným během léčby nebo po ní.

Celkově mělo 84 ze 103 pacientů (82 %) v obou kohortách klinickou kompletní odpověď a 82 pacientů (80 %) se operaci zcela vyhnulo. Recidiva byla vzácná, vyskytla se pouze u pěti pacientů – u čtyř s recidivami lymfatických uzlin a u jednoho s lokálním opětovným růstem v místě primárního nádoru. Dvouletá míra přežití bez recidivy byla působivých 92 %, s mediánem sledování 20 měsíců.

Nežádoucí účinky byly zvládnutelné, u 60 % pacientů došlo k mírným nežádoucím účinkům (1. nebo 2. stupně), včetně únavy, vyrážky nebo svědění. Závažné události byly vzácné a nebyla hlášena žádná úmrtí.

Analýza DNA cirkulujícího nádoru vysoce korelovala s výsledky léčby. Pacienti s klinickou kompletní odpovědí prokázali rychlou clearance cirkulující nádorové DNA, zatímco pacienti s reziduálním onemocněním nebo relapsem vykazovali trvalou pozitivitu. To zdůrazňuje cirkulující nádorovou DNA jako potenciální biomarker v reálném čase pro monitorování léčby.

Genomické analýzy potvrdily vysokou podobnost mezi základními a po léčbě vzorky nádorů, což ukazuje, že většina klinických neúplných odpovědí nebyla způsobena vývojem nových nádorů. Navíc obnovení blokády PD-1 u pacientů, u kterých došlo k recidivě, vedlo v několika případech k regresi onemocnění, což naznačuje, že imunitní imunita byla zachována.

Doktorka Andrea Cercek reflektovala širší klinický význam a uvedla: "To je velmi vzrušující a ukazuje to, že širokou škálu nádorů s touto genetickou mutací, nazývanou MMRD, lze léčit imunoterapií, která nahradí chirurgii a ozařování a poskytne pacientům lepší kvalitu života." (Poznámka: Toto je parafráze shrnující výsledky a ne přímá citace z článku NEJM.)

Tato studie prokázala, že neoadjuvantní dostarlimab může později zachovat orgány, aniž by došlo k ohrožení léčebných možností. Je pozoruhodné, že rakovina prostaty a gastroezofageální rakoviny s menší pravděpodobností dosáhne kompletní odpovědi, pravděpodobně kvůli biologickým rozdílům v mikroprostředí nádoru. Autoři naznačují, že další výzkum může objasnit, zda delší trvání léčby nebo kombinovaná imunoterapie může zlepšit odpověď u těchto typů nádorů.

Závěry

Závěrem lze říci, že tato studie ukazuje, že neoadjuvantní blokáda PD-1 dostarlimabem umožňuje zachování orgánu u vysokého podílu pacientů s časným stadiem DMMR nádorů. Většina pacientů dosáhla trvalé kontroly onemocnění bez podstoupení chirurgického zákroku, čímž se zlepšila kvalita života a zachovala se funkce orgánů. Recidiva onemocnění byla vzácná a často zvládnutelná po vysazení. Autoři však upozorňují, že tyto výsledky jsou založeny na průzkumných analýzách s omezeným sledováním, zejména u nerektálních nádorů, a že k plnému potvrzení bezpečnosti a účinnosti tohoto přístupu k přípravě orgánů jsou zapotřebí větší dlouhodobé studie, včetně randomizovaných studií pro specifické typy rakoviny. Tyto výsledky by mohly významně změnit paradigma léčby u časných stadií DMMR karcinomů.

Zdroje: