Η ανοσοθεραπεία αντικαθιστά τη χειρουργική επέμβαση για καρκίνους DMMR πρώιμου σταδίου στη δοκιμή Landmark

Η ανοσοθεραπεία αντικαθιστά τη χειρουργική επέμβαση για καρκίνους DMMR πρώιμου σταδίου στη δοκιμή Landmark

Μια μελέτη φάσης 2 δείχνει ότι ο αποκλεισμός του PD-1 μπορεί να αντικαταστήσει με ασφάλεια τη χειρουργική επέμβαση για πολλούς καρκίνους DMMR πρώιμου σταδίου, προσφέροντας στους ασθενείς μια ευκαιρία για θεραπεία χωρίς επεμβατική χειρουργική επέμβαση.

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στοThe New England Journal of MedicineΜια ομάδα ερευνητών αξιολόγησε εάν ο αποκλεισμός προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) με νεοεπικουρικό μπορεί να επιτύχει τη διατήρηση οργάνων σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους με ανεπαρκή επιδιόρθωση αναντιστοιχίας (DMMR) πρώιμου σταδίου σε πολλούς τύπους όγκων.

φόντο

Φανταστείτε ότι μπορείτε να νικήσετε τον καρκίνο χωρίς χειρουργική επέμβαση. Περίπου το 2-3% όλων των όγκων στερεού σταδίου εμφανίζουν DMMR, ένα γενετικό ελάττωμα που καθιστά τους όγκους ιδιαίτερα ευαίσθητους στην ανοσοθεραπεία. Σε μεταστατικά περιβάλλοντα, οι όγκοι DMMR ανταποκρίνονται αξιοσημείωτα στον αποκλεισμό του PD-1 ανεξάρτητα από την προέλευση του όγκου. Εμπνευσμένοι από την επιτυχία στον καρκίνο του ορθού DMMR, οι ερευνητές ρώτησαν: Θα μπορούσε να αποφευχθεί η χειρουργική επέμβαση σε άλλους όγκους DMMR πρώιμου σταδίου; Εάν είναι αποτελεσματική, αυτή η στρατηγική θα μπορούσε να γλιτώσει τους ασθενείς από επεμβατικές διαδικασίες και τη μακροχρόνια αναπηρία. Ωστόσο, η διάρκεια και η καθολικότητα αυτής της προσέγγισης παραμένουν αβέβαιες. Οι ερευνητές σημείωσαν επίσης ότι ενώ η διατήρηση οργάνων μπορεί να έχει σοβαρές επιδράσεις που αλλάζουν τη ζωή για καρκίνους όπου η χειρουργική επέμβαση είναι ιδιαίτερα πιθανό να έχει σοβαρές επιπτώσεις στη ζωή, όπως καρκίνους του ορθού, του οισοφάγου ή της ουροδόχου κύστης, διαφορετικοί τύποι όγκων ανταποκρίνονται διαφορετικά στην ανοσοθεραπεία. Ως εκ τούτου, περαιτέρω μεγάλης κλίμακας, μακροπρόθεσμες μελέτες είναι απαραίτητες για την επικύρωση αυτών των αποτελεσμάτων.

Σχετικά με τη μελέτη

Αυτή η μελέτη φάσης 2 ενέταξε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένους συμπαγείς όγκους σταδίου Ι, ΙΙ ή ΙΙΙ που εμφάνισαν DMMR. Η προβολή πραγματοποιήθηκε στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center, στο Hartford Healthcare και στο Baptist Health Miami Cancer Institute. Η καταλληλότητα απαιτούσε απώλεια έκφρασης των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας, συγκεκριμένα Mutl ομόλογο 1 (MLH1), ομόλογο Muts 2 (MSH2), ομόλογο Muts 6 (MSH6) ή μεταμειωτικός διαχωρισμός με αύξηση 2 (PMS2), που επιβεβαιώθηκε με ανοσοϊστοχημική χρώση.

Οι ασθενείς έλαβαν dotarlimab, έναν παράγοντα αποκλεισμού του PD-1, που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 500 mg κάθε τρεις εβδομάδες για έξι μήνες (εννέα κύκλους). Οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: η μία με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού και η άλλη με μη ορθικούς όγκους DMMR. Οι κλινικές αποκρίσεις αξιολογήθηκαν οκτώ εβδομάδες μετά τη θεραπεία χρησιμοποιώντας ειδική για τον όγκο απεικόνιση και ενδοσκόπηση. Οι ασθενείς με κλινική πλήρη ανταπόκριση μπορούσαν να επιλέξουν μη χειρουργική θεραπεία, ενώ σε ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο συνιστάται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση.

Τα πρωτεύοντα αποτελέσματα επικεντρώθηκαν σε παρατεταμένες κλινικές πλήρεις αποκρίσεις στους 12 μήνες σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Τα δευτερεύοντα μέτρα περιελάμβαναν επιβίωση χωρίς υποτροπές, αξιολογήσεις ασφάλειας και διερευνητικές γονιδιωματικές αναλύσεις. Η επιτήρηση περιλάμβανε το κυκλοφορούν δεσοξυριβονουκλεϊκό οξύ του όγκου (DNA) ως βιοδείκτη. Όλοι οι ασθενείς παρείχαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση και μια θεσμική επιτροπή αναθεώρησης ενέκρινε το πρωτόκολλο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή ήταν μια μελέτη μιας ομάδας χωρίς τυχαιοποιημένο σκέλος ελέγχου. Οι συγγραφείς τόνισαν ότι για ορισμένους τύπους όγκων, ιδιαίτερα εκείνους που δεν προκαλούν μεγάλη αναπηρία στη χειρουργική επέμβαση (όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου), μπορεί να χρειαστούν τυχαιοποιημένες δοκιμές προτού διαδοθούν ευρέως οι αλλαγές στην πρακτική.

Αποτελέσματα μελέτης

Από τους 124 εγγεγραμμένους ασθενείς, οι 117 συμπεριλήφθηκαν αφού εξαιρέθηκαν ασθενείς με εξέλιξη της νόσου ή απόσυρση. Μεταξύ των 103 που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία, οι 49 είχαν καρκίνο του ορθού και οι 54 είχαν μη ορθικούς όγκους. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 57, με το 64% να δείχνει συμμετοχή των λεμφαδένων στην απεικόνιση.

Στην κοόρτη 1 (καρκίνος του ορθού), και οι 49 ασθενείς πέτυχαν κλινική πλήρη ανταπόκριση και επέλεξαν μη εγχειρητική θεραπεία. Στους 12 μήνες μετά τη θεραπεία, 37 ασθενείς διατήρησαν την ανταπόκρισή τους και πληρούσαν τα κριτήρια αποτελεσματικότητας της μελέτης. Τα αποτελέσματα στον καρκίνο του ορθού ήταν ιδιαίτερα εντυπωσιακά και ήταν 100% πλήρη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Στην κοόρτη 2 (όγκοι μη ορθού), 35 από τους 54 ασθενείς (65%) πέτυχαν κλινική πλήρη ανταπόκριση και 33 επέλεξαν μη χειρουργική αντιμετώπιση. Ωστόσο, οι συγγραφείς τόνισαν ότι οι αναλύσεις για τους μη ορθικούς τύπους όγκων ήταν διερευνητικές και η διάμεση παρακολούθηση για υποτροπές σε αυτήν την ομάδα ήταν μικρότερη (14,9 μήνες), γεγονός που δικαιολογεί μεγαλύτερη παρακολούθηση πριν από την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων. Κανένας ασθενής με πλήρη ανταπόκριση δεν παρουσίασε εξέλιξη του όγκου ή δεν έγινε χειρουργικά ανεγχείρητος κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία.

Συνολικά, 84 από τους 103 ασθενείς (82%) και στις δύο κοόρτες είχαν κλινικές πλήρεις ανταποκρίσεις και 82 ασθενείς (80%) απέφυγαν εντελώς τη χειρουργική επέμβαση. Η υποτροπή ήταν σπάνια, εμφανιζόταν μόνο σε πέντε ασθενείς - τέσσερις με υποτροπές λεμφαδένων και ένας με τοπική επανανάπτυξη στην περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου. Το διετές ποσοστό επιβίωσης χωρίς υποτροπές ήταν ένα εντυπωσιακό 92%, με διάμεση παρακολούθηση 20 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντιμετωπίσιμες, με το 60% των ασθενών να εμφανίζουν ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες (Βαθμού 1 ή 2), συμπεριλαμβανομένης της κόπωσης, του εξανθήματος ή του κνησμού. Τα σοβαρά συμβάντα ήταν σπάνια και δεν αναφέρθηκαν θάνατοι.

Η ανάλυση DNA του κυκλοφορούντος όγκου συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με τα αποτελέσματα της θεραπείας. Οι ασθενείς με κλινικές πλήρεις αποκρίσεις έδειξαν ταχεία κάθαρση του κυκλοφορούντος DNA όγκου, ενώ οι ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο ή υποτροπή επέδειξαν παρατεταμένη θετικότητα. Αυτό τονίζει το κυκλοφορούν DNA όγκου ως δυνητικό βιοδείκτη σε πραγματικό χρόνο για την παρακολούθηση της θεραπείας.

Οι γονιδιωματικές αναλύσεις επιβεβαίωσαν υψηλή ομοιότητα μεταξύ των δειγμάτων όγκου έναρξης και μετά τη θεραπεία, υποδεικνύοντας ότι οι περισσότερες κλινικές ελλιπείς αποκρίσεις δεν οφείλονταν στην ανάπτυξη νέων όγκων. Επιπλέον, η επανέναρξη του αποκλεισμού της PD-1 σε ασθενείς που ανέπτυξαν υποτροπή είχε ως αποτέλεσμα την υποχώρηση της νόσου σε αρκετές περιπτώσεις, υποδηλώνοντας ότι διατηρήθηκε η ανοσία.

Ο Δρ Andrea Cercek αντανακλά την ευρύτερη κλινική σημασία, δηλώνοντας: «Αυτό είναι πολύ συναρπαστικό και δείχνει ότι ένα ευρύ φάσμα όγκων με αυτή τη γενετική μετάλλαξη, που ονομάζεται MMRD, μπορεί να αντιμετωπιστεί με ανοσοθεραπεία, αντικαθιστώντας τη χειρουργική επέμβαση και την ακτινοβολία και δίνοντας στους ασθενείς καλύτερη ποιότητα ζωής». (Σημείωση: Αυτή είναι μια παράφραση που συνοψίζει τα αποτελέσματα και όχι ένα άμεσο απόσπασμα από το άρθρο NEJM.)

Αυτή η μελέτη έδειξε ότι το νεοενισχυτικό dotarlimab θα μπορούσε να διατηρήσει τα όργανα αργότερα χωρίς να θέτει σε κίνδυνο τις θεραπευτικές επιλογές. Συγκεκριμένα, οι καρκίνοι του προστάτη και του γαστροοισοφάγου ήταν λιγότερο πιθανό να επιτύχουν πλήρεις αποκρίσεις, πιθανότατα λόγω βιολογικών διαφορών στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι περαιτέρω έρευνα μπορεί να διευκρινίσει εάν η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας ή η συνδυαστική ανοσοθεραπεία θα μπορούσαν να βελτιώσουν τις αποκρίσεις σε αυτούς τους τύπους όγκων.

συμπεράσματα

Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη δείχνει ότι ο αποκλεισμός του νεοεπικουρικού PD-1 με το dotarlimab επιτρέπει τη διατήρηση οργάνων σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με όγκους DMMR πρώιμου σταδίου. Οι περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ανθεκτικό έλεγχο της νόσου χωρίς να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής και διατηρώντας τη λειτουργία των οργάνων. Η υποτροπή της νόσου ήταν σπάνια και συχνά αντιμετωπίσιμη με απόσυρση. Ωστόσο, οι συγγραφείς προειδοποιούν ότι αυτά τα αποτελέσματα βασίζονται σε διερευνητικές αναλύσεις με περιορισμένη παρακολούθηση, ιδιαίτερα για μη ορθικούς όγκους, και απαιτούνται μεγαλύτερες μακροχρόνιες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων τυχαιοποιημένων δοκιμών για συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, για να επιβεβαιωθεί πλήρως η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης προετοιμασίας οργάνων. Αυτά τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να αλλάξουν σημαντικά το παράδειγμα θεραπείας για καρκίνους DMMR πρώιμου σταδίου.

Πηγές: