La inmunoterapia reemplaza la cirugía para los cánceres DMMR en etapa temprana en el ensayo Landmark

La inmunoterapia reemplaza la cirugía para los cánceres DMMR en etapa temprana en el ensayo Landmark

Un estudio de fase 2 muestra que el bloqueo de PD-1 puede reemplazar de manera segura la cirugía para muchos cánceres DMMR en etapa temprana, ofreciendo a los pacientes la oportunidad de curarse sin cirugía invasiva.

En un estudio publicado recientemente enLa revista de medicina de Nueva InglaterraUn grupo de investigadores evaluó si el bloqueo neoadyuvante de la muerte celular programada 1 (PD-1) puede lograr la preservación de órganos en pacientes con tumores sólidos con deficiencia de reparación de desajustes (DMMR) en etapa temprana en múltiples tipos de tumores.

fondo

Imagínese poder vencer el cáncer sin cirugía. Aproximadamente entre el 2 y el 3 % de todos los tumores en estadio sólido presentan DMMR, un defecto genético que hace que los tumores sean muy sensibles a la inmunoterapia. En entornos metastásicos, los tumores DMMR responden notablemente al bloqueo de PD-1 independientemente del origen del tumor. Inspirados por el éxito en el cáncer de recto DMMR, los investigadores preguntaron: ¿Podría evitarse la cirugía en otros tumores DMMR en etapa temprana? Si es efectiva, esta estrategia podría evitar a los pacientes procedimientos invasivos y discapacidades a largo plazo. Sin embargo, la durabilidad y universalidad de este enfoque siguen siendo inciertas. Los investigadores también observaron que, si bien la preservación de órganos puede tener efectos graves que alteren la vida en el caso de cánceres en los que es particularmente probable que la cirugía tenga efectos graves que cambien la vida, como el cáncer de recto, esófago o vejiga, los diferentes tipos de tumores responden de manera diferente a la inmunoterapia. Por lo tanto, son esenciales más estudios a gran escala y a largo plazo para validar estos resultados.

Sobre el estudio

Este estudio de fase 2 inscribió a pacientes con tumores sólidos en estadio I, II o III recién diagnosticados que presentaban DMMR. La evaluación se llevó a cabo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare y Baptist Health Miami Cancer Institute. La elegibilidad requirió la pérdida de expresión de proteínas reparadoras de errores de coincidencia, específicamente el homólogo 1 de Mutl (MLH1), el homólogo 2 de Muts (MSH2), el homólogo 6 de Muts (MSH6) o el aumento de la segregación posmeiótica 2 (PMS2), que se confirmó mediante tinción inmunohistoquímica.

Los pacientes recibieron dostarlimab, un agente bloqueador de PD-1, administrado por vía intravenosa en una dosis de 500 mg cada tres semanas durante seis meses (nueve ciclos). Los participantes se dividieron en dos cohortes: una con cáncer de recto localmente avanzado y la otra con tumores DMMR no rectales. Las respuestas clínicas se evaluaron ocho semanas después de la terapia mediante imágenes y endoscopia específicas del tumor. Los pacientes con respuesta clínica completa podían optar por un tratamiento no quirúrgico, mientras que a los pacientes con enfermedad residual se les recomendaba la cirugía.

Los resultados primarios se centraron en respuestas clínicas completas sostenidas a los 12 meses en pacientes con cáncer de recto. Las medidas secundarias incluyeron supervivencia libre de recurrencia, evaluaciones de seguridad y análisis genómicos exploratorios. La vigilancia incluyó el ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante como biomarcador. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y una junta de revisión institucional aprobó el protocolo. Es importante señalar que este fue un estudio de un grupo sin un brazo de control aleatorio. Los autores enfatizaron que para algunos tipos de tumores, particularmente aquellos que no son altamente incapacitantes para la cirugía (como el cáncer de colon), pueden ser necesarios ensayos aleatorios antes de que los cambios en la práctica se generalicen.

Resultados del estudio

De los 124 pacientes inscritos, se incluyeron 117 después de excluir a los pacientes con progresión o abstinencia de la enfermedad. Entre los 103 que completaron el tratamiento, 49 tenían cáncer de recto y 54 tenían tumores no rectales. La mediana de edad fue de 57 años y el 64% mostró afectación de los ganglios linfáticos en las imágenes.

En la cohorte 1 (cáncer de recto), los 49 pacientes lograron una respuesta clínica completa y eligieron un tratamiento no quirúrgico. 12 meses después del tratamiento, 37 pacientes mantuvieron su respuesta y cumplieron los criterios de eficacia del estudio. Los resultados en el cáncer de recto fueron particularmente impresionantes y fueron 100% completos en los pacientes tratados. En la cohorte 2 (tumores no rectales), 35 de 54 pacientes (65%) lograron una respuesta clínica completa y 33 eligieron un tratamiento no quirúrgico. Sin embargo, los autores enfatizaron que los análisis sobre los tipos de tumores no rectales fueron exploratorios y que la mediana de seguimiento de las recurrencias en este grupo fue más corta (14,9 meses), lo que justifica un seguimiento más prolongado antes de poder sacar conclusiones definitivas. Ningún paciente con una respuesta completa tuvo progresión tumoral o se volvió quirúrgicamente irresecable durante o después del tratamiento.

En general, 84 de 103 pacientes (82%) en ambas cohortes tuvieron respuestas clínicas completas y 82 pacientes (80%) evitaron la cirugía por completo. La recurrencia fue rara y ocurrió sólo en cinco pacientes: cuatro con recurrencia en los ganglios linfáticos y uno con recrecimiento local en el sitio del tumor primario. La tasa de supervivencia libre de recurrencia a dos años fue de un impresionante 92%, con una mediana de seguimiento de 20 meses.

Los eventos adversos fueron manejables y el 60 % de los pacientes experimentaron eventos adversos leves (Grado 1 o 2), como fatiga, erupción cutánea o prurito. Los acontecimientos graves fueron raros y no se informaron muertes.

El análisis del ADN del tumor circulante estuvo altamente correlacionado con los resultados del tratamiento. Los pacientes con respuestas clínicas completas demostraron una rápida eliminación del ADN tumoral circulante, mientras que los pacientes con enfermedad residual o recaída demostraron una positividad sostenida. Esto destaca el ADN tumoral circulante como un posible biomarcador en tiempo real para el seguimiento del tratamiento.

Los análisis genómicos confirmaron una alta similitud entre las muestras tumorales iniciales y posteriores al tratamiento, lo que indica que la mayoría de las respuestas clínicas incompletas no se debieron al desarrollo de nuevos tumores. Además, la reanudación del bloqueo de PD-1 en pacientes que desarrollaron recurrencia resultó en la regresión de la enfermedad en varios casos, lo que sugiere que se preservó la inmunidad inmune.

El Dr. Andrea Cercek reflejó la importancia clínica más amplia y afirmó: "Esto es muy emocionante y muestra que una amplia gama de tumores con esta mutación genética, llamada MMRD, se pueden tratar con inmunoterapia, reemplazando la cirugía y la radiación y brindando a los pacientes una mejor calidad de vida". (Nota: esta es una paráfrasis que resume los resultados y no una cita directa del artículo de NEJM).

Este estudio demostró que el dostarlimab neoadyuvante podría preservar los órganos más adelante sin comprometer las opciones curativas. En particular, los cánceres de próstata y gastroesofágico tenían menos probabilidades de lograr respuestas completas, probablemente debido a diferencias biológicas en el microambiente del tumor. Los autores sugieren que más investigaciones pueden aclarar si la duración del tratamiento más prolongada o la inmunoterapia combinada podrían mejorar las respuestas en estos tipos de tumores.

Conclusiones

En conclusión, este estudio muestra que el bloqueo neoadyuvante de PD-1 con dostarlimab permite la conservación de órganos en una alta proporción de pacientes con tumores DMMR en estadio temprano. La mayoría de los pacientes lograron un control duradero de la enfermedad sin someterse a cirugía, mejorando la calidad de vida y preservando la función de los órganos. La recurrencia de la enfermedad fue rara y a menudo manejable con abstinencia. Sin embargo, los autores advierten que estos resultados se basan en análisis exploratorios con seguimiento limitado, particularmente para tumores no rectales, y que se necesitan estudios más amplios a largo plazo, incluidos ensayos aleatorios para tipos de cáncer específicos, para confirmar completamente la seguridad y eficacia de este enfoque de preparación de órganos. Estos resultados podrían cambiar significativamente el paradigma de tratamiento para los cánceres DMMR en etapa temprana.

Fuentes: