Immunoteraapia asendab Landmarki uuringus varajases staadiumis DMMR-vähi operatsiooni

Immunoteraapia asendab Landmarki uuringus varajases staadiumis DMMR-vähi operatsiooni

2. faasi uuring näitab, et PD-1 blokaad võib ohutult asendada operatsiooni paljude varajases staadiumis DMMR-i vähi puhul, pakkudes patsientidele võimalust ravida ilma invasiivse operatsioonita.

Hiljuti avaldatud uuringus aastalNew England Journal of MedicineUurijate rühm hindas, kas neoadjuvantne programmeeritud rakusurma 1 (PD-1) blokaad võib saavutada elundite säilimise patsientidel, kellel on varases staadiumis ebakõla parandamise puudulikkusega (DMMR) soliidtuumorid mitmes kasvajatüübis.

taustal

Kujutage ette, et suudaksite vähki võita ilma operatsioonita. Ligikaudu 2–3% kõigist tahke staadiumi kasvajatest on DMMR-ga, geneetiline defekt, mis muudab kasvajad immunoteraapia suhtes väga tundlikuks. Metastaatilises keskkonnas reageerivad DMMR kasvajad PD-1 blokaadile märkimisväärselt, sõltumata kasvaja päritolust. Inspireerituna DMMR-i pärasoolevähi edust, küsisid teadlased: kas teiste varajases staadiumis DMMR-i kasvajate puhul saaks operatsiooni vältida? Kui see strateegia on tõhus, võib see säästa patsiente invasiivsetest protseduuridest ja pikaajalisest puudest. Selle lähenemisviisi vastupidavus ja universaalsus on aga endiselt ebakindel. Uurijad märkisid ka, et kuigi elundite säilitamisel võib olla tõsine elumuutev mõju vähkkasvajate puhul, mille puhul operatsioonil on eriti tõenäoline tõsine elumuutev mõju, nagu pärasoole-, söögitoru- või põievähi, reageerivad erinevad kasvajatüübid immunoteraapiale erinevalt. Seetõttu on nende tulemuste kinnitamiseks hädavajalikud täiendavad suuremahulised pikaajalised uuringud.

Uuringu kohta

Sellesse 2. faasi uuringusse kaasati äsja diagnoositud I, II või III staadiumi soliidtuumoriga patsiendid, kellel esines DMMR. Sõeluuring toimus Memorial Sloan Kettering Cancer Centeris, Hartford Healthcare'is ja Baptist Health Miami Cancer Institute'is. Sobivus eeldas mittevastavust parandavate valkude, täpsemalt Mutl homoloog 1 (MLH1), Muts homoloog 2 (MSH2), Muts homoloog 6 (MSH6) või postmeiootilist segregatsiooni suurendav 2 (PMS2) ekspressiooni kadumist, mida kinnitas immunohistokeemiline värvimine.

Patsiendid said dostarlimabi, PD-1 blokeerivat ainet, mida manustati intravenoosselt annuses 500 mg iga kolme nädala järel kuue kuu jooksul (üheksa tsüklit). Osalejad jagati kahte rühma: üks lokaalselt kaugelearenenud pärasoolevähiga ja teine ​​mitte-rektaalsete DMMR kasvajatega. Kliinilisi vastuseid hinnati kaheksa nädalat pärast ravi kasvajaspetsiifilise pildistamise ja endoskoopia abil. Patsiendid, kellel oli kliiniline täielik ravivastus, võisid valida mittekirurgilise ravi, samas kui jääkhaigusega patsientidel soovitati operatsiooni teha.

Peamised tulemused keskendusid püsivale kliinilisele täielikule vastusele 12 kuu jooksul rektaalse vähiga patsientidel. Sekundaarsed meetmed hõlmasid retsidiivivaba ellujäämist, ohutuse hindamist ja uurimuslikke genoomianalüüse. Järelevalve hõlmas biomarkerina ringlevat kasvaja desoksüribonukleiinhapet (DNA). Kõik patsiendid andsid kirjaliku teadliku nõusoleku ja institutsionaalne läbivaatamisnõukogu kiitis protokolli heaks. Oluline on märkida, et see oli ühe rühma uuring ilma randomiseeritud kontrollrühmata. Autorid rõhutasid, et mõnede kasvajatüüpide puhul, eriti selliste kasvajatüüpide puhul, mis ei ole eriti operatsioonivõimelised (nt käärsoolevähk), võib enne tavade muutuste laialdast levikut vaja minna randomiseeritud uuringuid.

Uuringu tulemused

124 uuringusse kaasatud patsiendist kaasati 117 pärast haiguse progresseerumise või katkestamisega patsientide väljajätmist. 103-st ravi lõpetanud inimesest oli 49-l pärasoolevähk ja 54-l mitterektaalne kasvaja. Keskmine vanus oli 57 aastat, kusjuures 64% patsientidest näitas pildistamisel lümfisõlmede seotust.

Kohordis 1 (rektaalne vähk) saavutasid kõik 49 patsienti kliinilise täieliku ravivastuse ja valiti mitteoperatiivse ravi. 12 kuud pärast ravi säilitas ravivastus 37 patsienti ja vastas uuringu efektiivsuse kriteeriumidele. Pärasoolevähi tulemused olid eriti muljetavaldavad ja olid ravitud patsientidel 100% täielikud. 2. kohordis (mitte-rektaalsed kasvajad) saavutas 54-st patsiendist 35 (65%) kliinilise täieliku ravivastuse ja 33 valiti mitteoperatiivse ravi. Siiski rõhutasid autorid, et mitterektaalsete kasvajatüüpide analüüsid olid uurimuslikud ja selle rühma retsidiivide keskmine jälgimisperiood oli lühem (14, 9 kuud), mis nõuab pikemat jälgimist enne lõplike järelduste tegemist. Ühelgi täieliku ravivastusega patsiendil ei olnud kasvaja progresseerumist ega ravi ajal ega pärast seda kirurgiliselt eemaldatav.

Üldiselt oli mõlemas kohordis 84 patsiendil 103-st (82%) kliiniline täielik ravivastus ja 82 patsienti (80%) vältisid operatsiooni täielikult. Kordumine oli haruldane, esinedes vaid viiel patsiendil – neljal lümfisõlmede retsidiiviga ja ühel lokaalne taaskasv primaarse kasvaja kohas. Kaheaastane retsidiivivaba elulemus oli muljetavaldav 92%, jälgimisperioodi mediaan oli 20 kuud.

Kõrvaltoimed olid juhitavad, 60% patsientidest kogesid kergeid kõrvaltoimeid (1. või 2. aste), sealhulgas väsimust, löövet või sügelust. Tõsised sündmused olid haruldased ja surmajuhtumeid ei teatatud.

Tsirkuleeriva kasvaja DNA analüüs oli tugevas korrelatsioonis ravitulemustega. Patsiendid, kellel oli kliiniline täielik ravivastus, näitasid tsirkuleeriva kasvaja DNA kiiret kliirensit, samas kui jääkhaigusega või retsidiiviga patsiendid näitasid püsivat positiivsust. See tõstab esile ringleva kasvaja DNA kui potentsiaalse reaalajas biomarkeri ravi jälgimiseks.

Genoomianalüüsid kinnitasid suurt sarnasust algtaseme ja ravijärgsete kasvajaproovide vahel, mis näitab, et enamik kliinilisi mittetäielikke vastuseid ei olnud tingitud uute kasvajate tekkest. Lisaks põhjustas PD-1 blokaadi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis kordumine, mitmel juhul haiguse taandumist, mis viitab immuunsuse säilimisele.

Dr Andrea Cercek peegeldas laiemat kliinilist tähtsust, öeldes: "See on väga põnev ja näitab, et laia valikut selle geneetilise mutatsiooniga kasvajaid, mida nimetatakse MMRD-ks, saab ravida immunoteraapiaga, asendades operatsiooni ja kiiritust ning parandades patsientidele elukvaliteeti." (Märkus: see on parafraas, mis võtab kokku tulemused, mitte otsene tsitaat NEJMi artiklist.)

See uuring näitas, et neoadjuvant dostarlimab võib hiljem elundeid säilitada, ilma et see kahjustaks ravivõimalusi. Eelkõige saavutas eesnäärme- ja gastroösofageaalvähk vähem tõenäolisemalt täielikke vastuseid, tõenäoliselt kasvaja mikrokeskkonna bioloogiliste erinevuste tõttu. Autorid viitavad sellele, et edasised uuringud võivad selgitada, kas pikem ravi kestus või kombineeritud immunoteraapia võib parandada nende kasvajatüüpide vastuseid.

Järeldused

Kokkuvõtteks võib öelda, et see uuring näitab, et neoadjuvantne PD-1 blokaad dostarlimabiga võimaldab elundite säilimist suurel osal varajases staadiumis DMMR kasvajaga patsientidel. Enamik patsiente saavutas püsiva haiguse kontrolli ilma operatsioonita, parandades elukvaliteeti ja säilitades elundite funktsiooni. Haiguse kordumine oli haruldane ja sageli ravitav ärajätmisega. Siiski hoiatavad autorid, et need tulemused põhinevad uurimuslikel analüüsidel, mille järelkontroll on piiratud, eriti mitte-rektaalsete kasvajate puhul, ning selle elundite ettevalmistamise lähenemisviisi ohutuse ja tõhususe täielikuks kinnitamiseks on vaja suuremaid pikaajalisi uuringuid, sealhulgas randomiseeritud uuringuid konkreetsete vähitüüpide jaoks. Need tulemused võivad märkimisväärselt muuta varajases staadiumis DMMR-vähi ravi paradigmat.

Allikad: