Immunoterapia korvaa varhaisen vaiheen DMMR-syöpien leikkauksen Landmark-tutkimuksessa

Immunoterapia korvaa varhaisen vaiheen DMMR-syöpien leikkauksen Landmark-tutkimuksessa

Vaiheen 2 tutkimus osoittaa, että PD-1-salpaus voi turvallisesti korvata leikkauksen monien varhaisen vaiheen DMMR-syöpien kohdalla, mikä tarjoaa potilaille mahdollisuuden parantua ilman invasiivista leikkausta.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonnaNew England Journal of MedicineRyhmä tutkijoita arvioi, voiko neoadjuvantilla ohjelmoidun solukuoleman 1 (PD-1) esto saavuttaa elinten säilymisen potilailla, joilla on varhaisen vaiheen epäsopivuuskorjauspuutos (DMMR) kiinteitä kasvaimia useissa kasvaintyypeissä.

tausta

Kuvittele, että voit voittaa syövän ilman leikkausta. Noin 2–3 prosentilla kaikista kiinteävaiheisista kasvaimista on DMMR, geneettinen vika, joka tekee kasvaimista erittäin herkkiä immunoterapiolle. Metastaattisissa olosuhteissa DMMR-kasvaimet reagoivat merkittävästi PD-1-salpaukseen kasvaimen alkuperästä riippumatta. DMMR-peräsuolen syövän menestyksen innoittamana tutkijat kysyivät: Voidaanko leikkausta välttää muissa varhaisen vaiheen DMMR-kasvaimissa? Jos tämä strategia on tehokas, se voisi säästää potilaita invasiivisilta toimenpiteiltä ja pitkäaikaiselta vammautumiselta. Tämän lähestymistavan kestävyys ja universaalisuus ovat kuitenkin edelleen epävarmoja. Tutkijat totesivat myös, että vaikka elinten säilyttämisellä voi olla vakavia elämää muuttavia vaikutuksia syöpiin, joissa leikkauksella on erityisen todennäköisesti vakavia elämää muuttavia vaikutuksia, kuten peräsuolen, ruokatorven tai virtsarakon syöpiä, eri kasvaintyypit reagoivat eri tavalla immuunihoitoon. Siksi suuren mittakaavan lisätutkimukset ovat välttämättömiä näiden tulosten validoimiseksi.

Tietoja tutkimuksesta

Tähän vaiheen 2 tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu vaiheen I, II tai III kiinteä kasvain ja joilla oli DMMR. Seulonta suoritettiin Memorial Sloan Kettering Cancer Centerissä, Hartford Healthcaressa ja Baptist Health Miami Cancer Institutessa. Kelpoisuus edellytti epäsopivuuskorjausproteiinien, erityisesti Mutl-homologin 1:n (MLH1), Muts-homologin 2:n (MSH2), Muts-homologin 6:n (MSH6) tai postmeioottista segregaatiota lisäävän 2:n (PMS2), ilmentymisen häviämistä, mikä vahvistettiin immunohistokemiallisella värjäyksellä.

Potilaat saivat dostarlimabia, PD-1:tä estävää ainetta, joka annettiin laskimoon 500 mg:n annoksella joka kolmas viikko kuuden kuukauden ajan (yhdeksän sykliä). Osallistujat jaettiin kahteen kohorttiin: toisessa oli paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä ja toisessa ei-peräsuolen DMMR-kasvaimia. Kliiniset vasteet arvioitiin kahdeksan viikkoa hoidon jälkeen käyttämällä kasvainspesifistä kuvantamista ja endoskopiaa. Potilaat, joilla oli kliininen täydellinen vaste, saattoivat valita ei-kirurgisen hoidon, kun taas potilaille, joilla oli jäännössairaus, suositeltiin leikkausta.

Ensisijaiset tulokset keskittyivät kestäviin kliinisiin täydellisiin vasteisiin 12 kuukauden kohdalla potilailla, joilla oli peräsuolen syöpä. Toissijaisiin toimenpiteisiin sisältyivät uusiutumisvapaa eloonjääminen, turvallisuusarvioinnit ja kokeelliset genomianalyysit. Valvonta sisälsi kiertävän kasvaimen deoksiribonukleiinihapon (DNA) biomarkkerina. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen suostumuksen, ja laitosten arviointilautakunta hyväksyi protokollan. On tärkeää huomata, että tämä oli yhden ryhmän tutkimus ilman satunnaistettua kontrolliryhmää. Kirjoittajat korostivat, että joillekin kasvaintyypeille, erityisesti niille, jotka eivät ole kovin vammaisia ​​leikkausta varten (kuten paksusuolen syöpä), saatetaan tarvita satunnaistettuja tutkimuksia ennen kuin käytännön muutokset ovat yleisiä.

Tutkimustulokset

Tutkimukseen osallistuneista 124 potilaasta 117 otettiin mukaan sen jälkeen, kun poissuljettiin potilaat, joiden sairaus eteni tai keskeytettiin. Hoidon saaneesta 103:sta 49:llä oli peräsuolen syöpä ja 54:llä ei-peräsuolen kasvaimia. Mediaani-ikä oli 57 vuotta, ja 64 % osoitti imusolmukkeiden osallistumista kuvantamiseen.

Kohortissa 1 (peräsuolen syöpä) kaikki 49 potilasta saavuttivat kliinisen täydellisen vasteen ja valittiin ei-leikkaushoito. 12 kuukautta hoidon jälkeen 37 potilasta säilytti vasteen ja täytti tutkimuksen tehokkuuskriteerit. Tulokset peräsuolen syövissä olivat erityisen vaikuttavia ja olivat 100 % täydellisiä hoidetuilla potilailla. Kohortissa 2 (ei-peräsuolen kasvaimet) 35 potilaasta 54:stä (65 %) saavutti kliinisen täydellisen vasteen ja 33 valittiin ei-leikkaushoitoon. Kirjoittajat kuitenkin korostivat, että analyysit ei-peräsuolen kasvaintyypeistä olivat tutkivia ja uusiutumisen mediaaniseuranta tässä ryhmässä oli lyhyempi (14,9 kuukautta), mikä oikeuttaa pidemmän seurannan ennen lopullisten johtopäätösten tekemistä. Yhdelläkään potilaalla, jolla oli täydellinen vaste, ei ollut kasvain etenemistä tai siitä ei tullut leikkauskelvottomaksi hoidon aikana tai sen jälkeen.

Kaiken kaikkiaan 84 potilaalla 103 potilaasta (82 %) molemmissa kohortteissa oli kliinisesti täydelliset, ja 82 potilasta (80 %) vältti leikkausta kokonaan. Uusiutuminen oli harvinainen, ja sitä esiintyi vain viidellä potilaalla - neljällä imusolmukkeiden uusiutumista ja yhdellä paikallisella uudelleenkasvulla primaarisessa kasvainkohdassa. Kahden vuoden uusiutumisvapaa eloonjäämisaste oli vaikuttava 92 %, ja seurannan mediaani oli 20 kuukautta.

Haittatapahtumat olivat hallittavissa, ja 60 % potilaista koki lieviä haittavaikutuksia (aste 1 tai 2), mukaan lukien väsymys, ihottuma tai kutina. Vakavat tapahtumat olivat harvinaisia, eikä kuolemantapauksia raportoitu.

Kiertävän kasvaimen DNA-analyysi korreloi voimakkaasti hoidon tulosten kanssa. Potilaat, joilla oli kliininen täydellinen vaste, osoittivat nopean kiertävän kasvain-DNA:n puhdistuman, kun taas potilaat, joilla oli jäännössairaus tai relapsi, osoittivat jatkuvaa positiivisuutta. Tämä korostaa kiertävää kasvain-DNA:ta mahdollisena reaaliaikaisena biomarkkerina hoidon seurannassa.

Genomianalyysit vahvistivat suuren samankaltaisuuden lähtötilanteen ja hoidon jälkeisten kasvainnäytteiden välillä, mikä osoittaa, että useimmat kliiniset epätäydelliset vasteet eivät johtuneet uusien kasvainten kehittymisestä. Lisäksi PD-1-salpauksen uudelleen aloittaminen potilailla, joille kehittyi uusiutuminen, johti useissa tapauksissa taudin regressioon, mikä viittaa siihen, että immuuni immuniteetti säilyi.

Tohtori Andrea Cercek heijasteli laajempaa kliinistä merkitystä ja totesi: "Tämä on erittäin jännittävää ja osoittaa, että monenlaisia ​​kasvaimia, joilla on tämä geneettinen mutaatio, nimeltään MMRD, voidaan hoitaa immuunihoidolla, joka korvaa leikkauksen ja säteilyn ja parantaa potilaiden elämänlaatua." (Huomaa: Tämä on parafraasi, joka tiivistää tulokset, eikä suora lainaus NEJM-artikkelista.)

Tämä tutkimus osoitti, että neoadjuvantti dostarlimabi voi säilyttää elimiä myöhemmin vaarantamatta parantavia vaihtoehtoja. Erityisesti eturauhasen ja ruokatorven syövät eivät saavuttaneet täydellisiä vasteita, mikä todennäköisesti johtui kasvaimen mikroympäristön biologisista eroista. Kirjoittajat ehdottavat, että lisätutkimukset voivat selventää, voisivatko pidemmät hoitoajat tai yhdistelmäimmunoterapia parantaa vasteita näissä kasvaintyypeissä.

Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus osoittaa, että neoadjuvantti PD-1-salpaus dostarlimabilla mahdollistaa elinten säilymisen suurella osalla potilaista, joilla on varhaisen vaiheen DMMR-kasvaimia. Useimmat potilaat saivat kestävän taudin hallinnan ilman leikkausta, mikä paransi elämänlaatua ja säilytti elinten toiminnan. Taudin uusiutuminen oli harvinaista ja usein hoidettavissa vieroitushoidolla. Kirjoittajat kuitenkin varoittavat, että nämä tulokset perustuvat tutkiviin analyyseihin, joissa on rajoitettu seuranta, erityisesti ei-peräsuolen kasvaimien osalta, ja suurempia pitkän aikavälin tutkimuksia, mukaan lukien satunnaistetut tutkimukset tietyille syöpätyypeille, tarvitaan tämän elinten valmistelumenetelmän turvallisuuden ja tehokkuuden vahvistamiseksi. Nämä tulokset voivat muuttaa merkittävästi varhaisen vaiheen DMMR-syöpien hoitoparadigmaa.

Lähteet: