L'immunothérapie remplace la chirurgie pour les cancers DMMR à un stade précoce dans l'essai Landmark

L'immunothérapie remplace la chirurgie pour les cancers DMMR à un stade précoce dans l'essai Landmark

Une étude de phase 2 montre que le blocage de PD-1 peut remplacer en toute sécurité la chirurgie pour de nombreux cancers DMMR à un stade précoce, offrant ainsi aux patients une chance de guérison sans chirurgie invasive.

Dans une étude récemment publiée dansLe Journal de médecine de la Nouvelle-AngleterreUn groupe d'enquêteurs a évalué si le blocage de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) par un néoadjuvant pouvait permettre la préservation des organes chez les patients atteints de tumeurs solides déficientes en réparation des mésappariements à un stade précoce (DMMR) dans plusieurs types de tumeurs.

arrière-plan

Imaginez pouvoir vaincre le cancer sans chirurgie. Environ 2 à 3 % de toutes les tumeurs au stade solide présentent un DMMR, un défaut génétique qui rend les tumeurs très sensibles à l'immunothérapie. Dans les contextes métastatiques, les tumeurs DMMR répondent remarquablement au blocage de PD-1, quelle que soit l'origine de la tumeur. Inspirés par le succès remporté dans le cancer rectal DMMR, les chercheurs ont demandé : la chirurgie pourrait-elle être évitée dans d'autres tumeurs DMMR à un stade précoce ? Si elle est efficace, cette stratégie pourrait épargner aux patients des procédures invasives et une invalidité à long terme. Cependant, la pérennité et l’universalité de cette approche restent incertaines. Les chercheurs ont également noté que même si la préservation d’organes peut avoir de graves conséquences sur la vie des cancers où la chirurgie est particulièrement susceptible d’avoir des effets graves sur la vie, comme les cancers du rectum, de l’œsophage ou de la vessie, différents types de tumeurs réagissent différemment à l’immunothérapie. Par conséquent, d’autres études à grande échelle et à long terme sont essentielles pour valider ces résultats.

À propos de l'étude

Cette étude de phase 2 a recruté des patients atteints de tumeurs solides de stade I, II ou III nouvellement diagnostiquées et présentant un DMMR. Le dépistage a eu lieu au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, au Hartford Healthcare et au Baptist Health Miami Cancer Institute. L'éligibilité nécessitait la perte d'expression des protéines de réparation des mésappariements, en particulier l'homologue de Mutl 1 (MLH1), l'homologue de Muts 2 (MSH2), l'homologue de Muts 6 (MSH6) ou la ségrégation postméiotique augmentant 2 (PMS2), ce qui a été confirmé par coloration immunohistochimique.

Les patients ont reçu du dostarlimab, un agent bloquant PD-1, administré par voie intraveineuse à une dose de 500 mg toutes les trois semaines pendant six mois (neuf cycles). Les participants ont été divisés en deux cohortes : l’une atteinte d’un cancer rectal localement avancé et l’autre de tumeurs DMMR non rectales. Les réponses cliniques ont été évaluées huit semaines après le traitement par imagerie et endoscopie spécifiques à la tumeur. Les patients présentant une réponse clinique complète pouvaient opter pour un traitement non chirurgical, tandis qu'il était recommandé aux patients présentant une maladie résiduelle de subir une intervention chirurgicale.

Les principaux critères de jugement portaient sur des réponses cliniques complètes soutenues à 12 mois chez les patients atteints d'un cancer rectal. Les mesures secondaires comprenaient la survie sans récidive, les évaluations de sécurité et les analyses génomiques exploratoires. La surveillance comprenait l'acide désoxyribonucléique (ADN) tumoral circulant comme biomarqueur. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit et un comité d'examen institutionnel a approuvé le protocole. Il est important de noter qu’il s’agissait d’une étude à un seul groupe sans bras témoin randomisé. Les auteurs ont souligné que pour certains types de tumeurs, en particulier celles qui ne sont pas très invalidantes pour la chirurgie (comme le cancer du côlon), des essais randomisés pourraient être nécessaires avant que les changements de pratique ne soient généralisés.

Résultats de l'étude

Sur les 124 patients inscrits, 117 ont été inclus après exclusion des patients présentant une progression ou un retrait de la maladie. Parmi les 103 personnes ayant terminé le traitement, 49 avaient un cancer rectal et 54 des tumeurs non rectales. L'âge médian était de 57 ans, avec 64 % présentant une atteinte ganglionnaire à l'imagerie.

Dans la cohorte 1 (cancer rectal), les 49 patients ont obtenu une réponse clinique complète et ont choisi un traitement non opératoire. Douze mois après le traitement, 37 patients ont maintenu leur réponse et répondaient aux critères d'efficacité de l'étude. Les résultats dans le cancer rectal ont été particulièrement impressionnants et ont été complets à 100 % chez les patients traités. Dans la cohorte 2 (tumeurs non rectales), 35 des 54 patients (65 %) ont obtenu une réponse clinique complète et 33 ont choisi une prise en charge non opératoire. Cependant, les auteurs ont souligné que les analyses sur les types de tumeurs non rectales étaient exploratoires et que le suivi médian des récidives dans ce groupe était plus court (14,9 mois), justifiant un suivi plus long avant de pouvoir tirer des conclusions définitives. Aucun patient ayant obtenu une réponse complète n’a présenté une progression tumorale ou n’est devenu chirurgicalement non résécable pendant ou après le traitement.

Dans l'ensemble, 84 des 103 patients (82 %) des deux cohortes ont présenté une réponse clinique complète et 82 patients (80 %) ont complètement évité la chirurgie. La récidive était rare, survenant chez seulement cinq patients - quatre avec des récidives ganglionnaires et un avec une repousse locale au site de la tumeur primaire. Le taux de survie sans récidive à deux ans était impressionnant de 92 %, avec un suivi médian de 20 mois.

Les événements indésirables étaient gérables, 60 % des patients ayant présenté des événements indésirables légers (grade 1 ou 2), notamment fatigue, éruption cutanée ou prurit. Les événements graves ont été rares et aucun décès n’a été signalé.

L’analyse de l’ADN tumoral circulant était fortement corrélée aux résultats du traitement. Les patients présentant des réponses cliniques complètes ont démontré une élimination rapide de l'ADN tumoral circulant, tandis que les patients présentant une maladie résiduelle ou une rechute ont démontré une positivité soutenue. Cela met en évidence l’ADN tumoral circulant comme un biomarqueur potentiel en temps réel pour la surveillance du traitement.

Les analyses génomiques ont confirmé une grande similarité entre les échantillons de tumeurs de base et après traitement, indiquant que la plupart des réponses cliniques incomplètes n'étaient pas dues au développement de nouvelles tumeurs. En outre, la reprise du blocage de PD-1 chez les patients ayant développé une récidive a entraîné une régression de la maladie dans plusieurs cas, ce qui suggère que l'immunité immunitaire a été préservée.

Le Dr Andrea Cercek a reflété l'importance clinique plus large en déclarant : « C'est très excitant et cela montre qu'un large éventail de tumeurs présentant cette mutation génétique, appelée MMRD, peuvent être traitées par immunothérapie, remplaçant la chirurgie et la radiothérapie et offrant aux patients une meilleure qualité de vie. » (Remarque : il s'agit d'une paraphrase résumant les résultats et non d'une citation directe de l'article du NEJM.)

Cette étude a démontré que le dostarlimab néoadjuvant pouvait préserver les organes plus tard sans compromettre les options curatives. Notamment, les cancers de la prostate et du gastro-œsophagien étaient moins susceptibles d’obtenir une réponse complète, probablement en raison de différences biologiques dans le microenvironnement tumoral. Les auteurs suggèrent que des recherches plus approfondies pourraient clarifier si des durées de traitement plus longues ou une immunothérapie combinée pourraient améliorer les réponses dans ces types de tumeurs.

Conclusions

En conclusion, cette étude montre que le blocage néoadjuvant de PD-1 par le dostarlimab permet la préservation des organes chez une proportion élevée de patients atteints de tumeurs DMMR à un stade précoce. La plupart des patients ont réussi à contrôler durablement leur maladie sans subir de chirurgie, améliorant ainsi leur qualité de vie et préservant la fonction de leurs organes. La récidive de la maladie était rare et souvent gérable par le sevrage. Cependant, les auteurs préviennent que ces résultats sont basés sur des analyses exploratoires avec un suivi limité, en particulier pour les tumeurs non rectales, et que des études à long terme plus vastes, y compris des essais randomisés pour des types de cancer spécifiques, sont nécessaires pour confirmer pleinement l'innocuité et l'efficacité de cette approche de préparation d'organes. Ces résultats pourraient changer considérablement le paradigme de traitement des cancers DMMR à un stade précoce.

Sources :