Imunoterapija zamjenjuje operaciju za rane stadije DMMR raka u ispitivanju Landmark

Imunoterapija zamjenjuje operaciju za rane stadije DMMR raka u ispitivanju Landmark

Studija faze 2 pokazuje da blokada PD-1 može sigurno zamijeniti operaciju za mnoge rane faze DMMR raka, nudeći pacijentima priliku za izlječenje bez invazivne kirurgije.

U nedavno objavljenoj studiji uThe New England Journal of MedicineSkupina istraživača procijenila je može li neoadjuvantna blokada programirane stanične smrti 1 (PD-1) postići očuvanje organa kod pacijenata s ranim stadijem solidnih tumora s nedostatkom popravka neusklađenosti (DMMR) u više tipova tumora.

pozadina

Zamislite da možete pobijediti rak bez operacije. Otprilike 2-3% svih tumora u čvrstom stadiju pokazuje DMMR, genetski defekt koji tumore čini vrlo osjetljivima na imunoterapiju. U metastatskim postavkama, DMMR tumori izvrsno reagiraju na blokadu PD-1 bez obzira na podrijetlo tumora. Nadahnuti uspjehom kod DMMR raka rektuma, istraživači su pitali: Može li se operacija izbjeći u drugim ranim stadijima DMMR tumora? Ako je učinkovita, ova bi strategija mogla pacijente poštedjeti invazivnih postupaka i dugoročne invalidnosti. Međutim, trajnost i univerzalnost ovog pristupa ostaju neizvjesni. Istraživači su također primijetili da, dok očuvanje organa može imati ozbiljne učinke koji mijenjaju život kod karcinoma gdje je osobito vjerojatno da će operacija imati ozbiljne učinke koji mijenjaju život, kao što su rak rektuma, jednjaka ili mjehura, različiti tipovi tumora različito reagiraju na imunoterapiju. Stoga su daljnje velike, dugoročne studije ključne za potvrdu ovih rezultata.

O studiju

Ova studija faze 2 uključila je pacijente s novodijagnosticiranim solidnim tumorima stadija I, II ili III koji su pokazali DMMR. Pregled je održan u Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare i Baptist Health Miami Cancer Institute. Podobnost je zahtijevala gubitak ekspresije proteina za popravak mismatcha, posebno Mutl homologa 1 (MLH1), Muts homologa 2 (MSH2), Muts homologa 6 (MSH6) ili povećanja postmejotske segregacije 2 (PMS2), što je potvrđeno imunohistokemijskim bojanjem.

Bolesnici su primali dostarlimab, blokator PD-1, primijenjen intravenozno u dozi od 500 mg svaka tri tjedna tijekom šest mjeseci (devet ciklusa). Sudionici su podijeljeni u dvije skupine: jedna s lokalno uznapredovalim rakom rektuma i druga s nerektalnim DMMR tumorima. Klinički odgovori procijenjeni su osam tjedana nakon terapije korištenjem tumor-specifičnog snimanja i endoskopije. Bolesnici s potpunim kliničkim odgovorom mogli su se odlučiti za nekirurško liječenje, dok je pacijentima s rezidualnom bolešću preporučena operacija.

Primarni ishodi bili su usredotočeni na održive kliničke potpune odgovore nakon 12 mjeseci u bolesnika s rakom rektuma. Sekundarne mjere uključivale su preživljenje bez recidiva, procjene sigurnosti i eksplorativne genomske analize. Praćenje je uključivalo cirkulirajuću tumorsku deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) kao biomarker. Svi su pacijenti dali pismeni informirani pristanak, a institucionalni odbor za reviziju odobrio je protokol. Važno je napomenuti da je ovo bila studija jedne skupine bez randomizirane kontrolne skupine. Autori su naglasili da bi za neke tipove tumora, osobito one koji nisu jako onesposobljivi za operaciju (kao što je rak debelog crijeva), mogla biti potrebna randomizirana ispitivanja prije nego što se promjene u praksi rašire.

Rezultati studije

Od 124 uključena bolesnika, 117 je uključeno nakon isključivanja bolesnika s progresijom bolesti ili povlačenjem. Među 103 koja su završila liječenje, 49 je imalo rektalni rak, a 54 ne-rektalne tumore. Prosječna dob bila je 57 godina, a 64% je pokazalo zahvaćenost limfnih čvorova na slikama.

U kohorti 1 (rak rektuma), svih 49 pacijenata postiglo je klinički potpuni odgovor i odabrali neoperativno liječenje. 12 mjeseci nakon liječenja, 37 pacijenata zadržalo je svoj odgovor i zadovoljilo kriterije učinkovitosti studije. Rezultati kod raka rektuma bili su posebno impresivni i bili su 100% potpuni kod liječenih pacijenata. U kohorti 2 (nerektalni tumori), 35 od 54 bolesnika (65%) postiglo je klinički potpuni odgovor, a 33 su odabrala neoperativno liječenje. Međutim, autori su naglasili da su analize nerektalnih tipova tumora bile eksplorativne i da je medijan praćenja recidiva u ovoj skupini bio kraći (14,9 mjeseci), što jamči dulje praćenje prije nego što se mogu izvući konačni zaključci. Nijedan pacijent s potpunim odgovorom nije imao progresiju tumora niti je postao kirurški neoperabilan tijekom ili nakon liječenja.

Sveukupno, 84 od 103 bolesnika (82%) u obje skupine imalo je klinički potpuni odgovor, a 82 bolesnika (80%) u potpunosti je izbjeglo operaciju. Recidiv je bio rijedak, pojavio se u samo pet pacijenata - četiri s recidivom limfnih čvorova i jedan s lokalnim ponovnim rastom na mjestu primarnog tumora. Dvogodišnja stopa preživljenja bez recidiva iznosila je impresivnih 92%, s medijanom praćenja od 20 mjeseci.

Nuspojave su se mogle kontrolirati, a 60% pacijenata je doživjelo blage nuspojave (stupnja 1 ili 2), uključujući umor, osip ili svrbež. Ozbiljni događaji bili su rijetki i nisu zabilježeni smrtni slučajevi.

Analiza DNK cirkulirajućeg tumora bila je u visokoj korelaciji s ishodima liječenja. Bolesnici s potpunim kliničkim odgovorom pokazali su brzo uklanjanje cirkulirajuće DNK tumora, dok su pacijenti s rezidualnom bolešću ili relapsom pokazali stalnu pozitivnost. Ovo naglašava cirkulirajuću DNK tumora kao potencijalni biomarker u stvarnom vremenu za praćenje liječenja.

Genomske analize potvrdile su veliku sličnost između početnih i uzoraka tumora nakon liječenja, što ukazuje da većina kliničkih nepotpunih odgovora nije bila posljedica razvoja novih tumora. Nadalje, ponovno pokretanje blokade PD-1 kod pacijenata kod kojih se javio recidiv rezultiralo je regresijom bolesti u nekoliko slučajeva, što ukazuje na to da je imunološki imunitet bio očuvan.

Dr. Andrea Cercek odražavala je šire kliničko značenje, rekavši: "Ovo je vrlo uzbudljivo i pokazuje da se širok raspon tumora s ovom genetskom mutacijom, nazvanom MMRD, može liječiti imunoterapijom, zamjenjujući operaciju i zračenje i pružajući pacijentima bolju kvalitetu života." (Napomena: ovo je parafraza koja sažima rezultate, a ne izravan citat iz članka NEJM.)

Ova je studija pokazala da neoadjuvantni dostarlimab može kasnije očuvati organe bez ugrožavanja mogućnosti liječenja. Naime, manje je vjerojatno da će rak prostate i gastroezofagealni rak postići potpuni odgovor, vjerojatno zbog bioloških razlika u mikrookruženju tumora. Autori sugeriraju da bi daljnja istraživanja mogla razjasniti mogu li dulje trajanje liječenja ili kombinirana imunoterapija poboljšati odgovore kod ovih vrsta tumora.

Zaključci

Zaključno, ova studija pokazuje da neoadjuvantna blokada PD-1 s dostarlimabom omogućuje očuvanje organa u velikom udjelu bolesnika s ranim stadijem DMMR tumora. Većina pacijenata postigla je trajnu kontrolu bolesti bez podvrgavanja operaciji, poboljšavši kvalitetu života i očuvavši funkciju organa. Ponavljanje bolesti bilo je rijetko i često se moglo kontrolirati prekidom liječenja. Međutim, autori upozoravaju da se ovi rezultati temelje na istraživačkim analizama s ograničenim praćenjem, osobito za tumore koji nisu rektalni, te su potrebne veće dugoročne studije, uključujući randomizirana ispitivanja za specifične vrste raka, kako bi se u potpunosti potvrdila sigurnost i učinkovitost ovog pristupa pripreme organa. Ovi rezultati mogli bi značajno promijeniti paradigmu liječenja ranih stadija DMMR karcinoma.

Izvori: