A Landmark-kísérletben az immunterápia helyettesíti a korai stádiumú DMMR-rákok műtétét

A Landmark-kísérletben az immunterápia helyettesíti a korai stádiumú DMMR-rákok műtétét

Egy 2. fázisú tanulmány azt mutatja, hogy a PD-1 blokád biztonságosan helyettesítheti a műtétet számos korai stádiumú DMMR-rák esetében, és lehetőséget kínál a betegeknek az invazív műtét nélküli gyógyulásra.

Egy nemrégiben megjelent tanulmánybanA New England Journal of MedicineA kutatók egy csoportja azt értékelte, hogy a neoadjuváns programozott sejthalál 1 (PD-1) blokkolása képes-e elérni a szervek megőrzését azoknál a betegeknél, akiknek korai stádiumában a mismatch repair deficiens (DMMR) szolid daganatok több daganattípusban szenvednek.

háttér

Képzeld el, hogy műtét nélkül is legyőzheted a rákot. A szilárd stádiumú daganatok körülbelül 2-3%-a mutat DMMR-t, egy olyan genetikai hibát, amely miatt a daganatok nagyon érzékenyek az immunterápiára. Áttétes környezetben a DMMR daganatok figyelemreméltóan reagálnak a PD-1 blokádra, függetlenül a tumor eredetétől. A DMMR végbélrák sikerén inspirálva a kutatók megkérdezték: Elkerülhető-e a műtét más korai stádiumú DMMR daganatokban? Ha hatékony, ez a stratégia megkíméli a betegeket az invazív eljárásoktól és a hosszú távú rokkantságtól. Ennek a megközelítésnek a tartóssága és egyetemessége azonban továbbra is bizonytalan. A kutatók azt is megjegyezték, hogy míg a szervek megőrzésének komoly életmódosító hatásai lehetnek olyan rákos megbetegedések esetében, amelyeknél a műtét különösen nagy valószínűséggel súlyos életet megváltoztató hatásokkal jár, mint például a végbél-, nyelőcső- vagy hólyagrák, a különböző daganattípusok eltérően reagálnak az immunterápiára. Ezért további nagyszabású, hosszú távú vizsgálatok elengedhetetlenek ezen eredmények validálásához.

A tanulmányról

Ebbe a 2. fázisú vizsgálatba újonnan diagnosztizált I., II. vagy III. stádiumú szolid daganatos betegeket vontak be, akiknél DMMR mutatkozott. A szűrésre a Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben, a Hartford Healthcare és a Baptist Health Miami Cancer Institute-ban került sor. A jogosultság megkövetelte az eltérést javító fehérjék expressziójának elvesztését, különösen a Mutl homológ 1 (MLH1), a Muts homolog 2 (MSH2), a Muts homológ 6 (MSH6) vagy a posztmeiotikus szegregációt növelő 2 (PMS2), amit immunhisztokémiai festéssel igazoltunk.

A betegek dostarlimab-ot, egy PD-1-blokkoló szert kaptak intravénásan, 500 mg-os dózisban háromhetente hat hónapon keresztül (kilenc ciklus). A résztvevőket két csoportra osztották: az egyikben lokálisan előrehaladott végbélrák, a másikban pedig nem-rektális DMMR daganatok szenvedtek. A klinikai válaszokat nyolc héttel a kezelés után tumorspecifikus képalkotás és endoszkópia segítségével értékelték. A teljes klinikai válaszreakciót mutató betegek nem műtéti kezelést választhattak, míg a maradványbetegségben szenvedő betegek műtétet javasoltak.

Az elsődleges eredmények a tartós klinikai teljes válaszre összpontosítottak 12 hónap után végbélrákos betegeknél. A másodlagos intézkedések közé tartozott a kiújulásmentes túlélés, a biztonsági értékelések és a feltáró genomikai elemzések. A megfigyelés a keringő tumordezoxiribonukleinsavat (DNS-t) tartalmazta biomarkerként. Minden beteg írásos beleegyezését adta, és egy intézményi felülvizsgálati bizottság jóváhagyta a protokollt. Fontos megjegyezni, hogy ez egy egycsoportos vizsgálat volt, randomizált kontroll kar nélkül. A szerzők hangsúlyozták, hogy egyes daganattípusok esetében, különösen azoknál, amelyek nem nagyon akadályozzák a műtétet (például a vastagbélrák), szükség lehet randomizált vizsgálatokra, mielőtt a gyakorlati változtatások széles körben elterjednének.

Tanulmányi eredmények

A 124 beiratkozott beteg közül 117-et vettek fel, miután kizárták azokat a betegeket, akiknél a betegség előrehaladott vagy visszavonult. A kezelést befejező 103 fő közül 49-nek volt végbélrákja és 54-nek nem végbélrákja. A medián életkor 57 év volt, 64%-uk mutatott nyirokcsomó érintettséget a képalkotás során.

Az 1. kohorszban (végbélrák) mind a 49 beteg klinikailag teljes választ ért el, és nem operatív kezelést választottak. 12 hónappal a kezelést követően 37 beteg fenntartotta a választ, és megfelelt a vizsgálat hatékonysági kritériumainak. A végbélrákban elért eredmények különösen lenyűgözőek voltak, és 100%-ban teljesek voltak a kezelt betegeknél. A 2. kohorszban (nem rektális daganatok) 54 betegből 35 (65%) ért el teljes klinikai választ, és 33 választott nem műtéti kezelést. A szerzők azonban hangsúlyozták, hogy a nem rektális daganattípusokra vonatkozó elemzések feltáró jellegűek voltak, és ebben a csoportban a kiújulások medián követési ideje rövidebb volt (14,9 hónap), ami hosszabb utánkövetést indokolt, mielőtt végleges következtetéseket le lehet vonni. A teljes válaszreakciót mutató betegnél a daganat progressziója, illetve a kezelés alatt vagy után sebészileg nem reszekálhatóvá vált.

Összességében mindkét kohorszban 103 betegből 84 (82%) volt teljes klinikai válaszreakció, és 82 beteg (80%) teljesen elkerülte a műtétet. A kiújulás ritka volt, mindössze öt betegnél fordult elő – négynél nyirokcsomó-kiújulás, egynél pedig helyi újranövekedés az elsődleges daganat helyén. A kétéves kiújulásmentes túlélési arány lenyűgöző 92% volt, a medián követési idő 20 hónap.

A nemkívánatos események kezelhetők voltak, a betegek 60%-a tapasztalt enyhe (1. vagy 2. fokozatú) nemkívánatos eseményeket, beleértve a fáradtságot, bőrkiütést vagy viszketést. A súlyos események ritkán fordultak elő, és nem jelentettek halálesetet.

A keringő tumor DNS-elemzése erősen korrelált a kezelés eredményeivel. A teljes klinikai válaszreakciót mutató betegek a keringő tumor-DNS gyors kiürülését mutatták, míg a reziduális betegségben vagy relapszusban szenvedő betegek tartós pozitivitást mutattak. Ez kiemeli a keringő tumor DNS-t, mint potenciális valós idejű biomarkert a kezelés monitorozására.

A genomiális elemzések nagy hasonlóságot igazoltak a kiindulási és a kezelés utáni tumorminták között, ami azt jelzi, hogy a legtöbb klinikai hiányos válasz nem új daganatok kialakulásának köszönhető. Továbbá a PD-1 blokád újraindítása azoknál a betegeknél, akiknél kiújult a betegség, több esetben a betegség regresszióját eredményezte, ami arra utal, hogy az immunimmunitás megmaradt.

Dr. Andrea Cercek a szélesebb körű klinikai jelentőséget tükrözte, és kijelentette: "Ez nagyon izgalmas, és azt mutatja, hogy az MMRD-nek nevezett genetikai mutációval rendelkező daganatok széles köre kezelhető immunterápiával, amely helyettesíti a műtétet és a sugárzást, és jobb életminőséget biztosít a betegeknek." (Megjegyzés: Ez egy parafrázis, amely összefoglalja az eredményeket, és nem közvetlen idézet a NEJM cikkéből.)

Ez a tanulmány kimutatta, hogy a neoadjuváns dostarlimab meg tudja őrizni a szerveket később anélkül, hogy veszélyeztetné a gyógyulási lehetőségeket. Nevezetesen, a prosztata- és gyomor-nyelőcsőrák kisebb valószínűséggel értek el teljes választ, valószínűleg a tumor mikrokörnyezetében lévő biológiai különbségek miatt. A szerzők azt sugallják, hogy további kutatások tisztázhatják, hogy a hosszabb kezelési időtartam vagy a kombinált immunterápia javíthatja-e a válaszokat ezekben a daganattípusokban.

Következtetések

Összefoglalva, ez a tanulmány azt mutatja, hogy a neoadjuváns PD-1 blokád dostarlimabbal lehetővé teszi a szervek megőrzését a korai stádiumú DMMR daganatokban szenvedő betegek nagy részében. A legtöbb beteg tartós betegségkontrollt ért el műtét nélkül, javítva az életminőséget és megőrizve a szervek működését. A betegség kiújulása ritka volt, és gyakran megvonással kezelhető volt. A szerzők azonban figyelmeztetnek arra, hogy ezek az eredmények korlátozott nyomon követéssel végzett feltáró elemzéseken alapulnak, különösen a nem rektális daganatok esetében, és nagyobb, hosszú távú vizsgálatokra van szükség, beleértve az egyes ráktípusok randomizált vizsgálatait is, hogy teljes mértékben megerősítsék e szerv-előkészítési megközelítés biztonságosságát és hatékonyságát. Ezek az eredmények jelentősen megváltoztathatják a korai stádiumú DMMR-rákok kezelési paradigmáját.

Források: