L’immunoterapia sostituisce la chirurgia per i tumori DMMR in stadio iniziale nello studio Landmark

L’immunoterapia sostituisce la chirurgia per i tumori DMMR in stadio iniziale nello studio Landmark

Uno studio di fase 2 mostra che il blocco del PD-1 può sostituire in sicurezza la chirurgia per molti tumori DMMR in stadio iniziale, offrendo ai pazienti la possibilità di una cura senza chirurgia invasiva.

In uno studio recentemente pubblicato suIl giornale di medicina del New EnglandUn gruppo di ricercatori ha valutato se il blocco neoadiuvante della morte cellulare programmata 1 (PD-1) può ottenere la conservazione degli organi in pazienti con tumori solidi con deficit di riparazione del mismatch in stadio iniziale (DMMR) in più tipi di tumore.

sfondo

Immagina di poter sconfiggere il cancro senza intervento chirurgico. Circa il 2-3% di tutti i tumori allo stadio solido presentano DMMR, un difetto genetico che rende i tumori altamente sensibili all’immunoterapia. In contesti metastatici, i tumori DMMR rispondono notevolmente al blocco PD-1 indipendentemente dall'origine del tumore. Ispirati dal successo nel cancro del retto DMMR, i ricercatori si sono chiesti: si potrebbe evitare la chirurgia in altri tumori DMMR in stadio iniziale? Se efficace, questa strategia potrebbe risparmiare ai pazienti procedure invasive e disabilità a lungo termine. Tuttavia, la durabilità e l’universalità di questo approccio rimangono incerte. I ricercatori hanno anche notato che mentre la conservazione degli organi può avere gravi effetti di alterazione della vita per i tumori in cui è particolarmente probabile che la chirurgia abbia gravi effetti di cambiamento della vita, come i tumori del retto, dell’esofago o della vescica, diversi tipi di tumore rispondono in modo diverso all’immunoterapia. Pertanto, ulteriori studi su larga scala e a lungo termine sono essenziali per convalidare questi risultati.

A proposito dello studio

In questo studio di fase 2 sono stati arruolati pazienti con tumori solidi di stadio I, II o III di nuova diagnosi che presentavano DMMR. Lo screening ha avuto luogo presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, l'Hartford Healthcare e il Baptist Health Miami Cancer Institute. L'idoneità richiedeva la perdita di espressione delle proteine ​​di riparazione del disadattamento, in particolare l'omologo Mutl 1 (MLH1), l'omologo Muts 2 (MSH2), l'omologo Muts 6 (MSH6) o l'aumento della segregazione postmeiotica 2 (PMS2), che è stata confermata mediante colorazione immunoistochimica.

I pazienti hanno ricevuto dostarlimab, un agente bloccante PD-1, somministrato per via endovenosa alla dose di 500 mg ogni tre settimane per sei mesi (nove cicli). I partecipanti sono stati divisi in due coorti: una con cancro del retto localmente avanzato e l'altra con tumori DMMR non rettali. Le risposte cliniche sono state valutate otto settimane dopo la terapia utilizzando imaging ed endoscopia tumore-specifici. I pazienti con una risposta clinica completa potevano optare per un trattamento non chirurgico, mentre ai pazienti con malattia residua veniva consigliato di sottoporsi a un intervento chirurgico.

Gli esiti primari si sono concentrati sulle risposte cliniche complete sostenute a 12 mesi nei pazienti con cancro del retto. Le misure secondarie includevano la sopravvivenza libera da recidiva, valutazioni di sicurezza e analisi genomiche esplorative. La sorveglianza includeva l'acido desossiribonucleico (DNA) tumorale circolante come biomarcatore. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto e un comitato di revisione istituzionale ha approvato il protocollo. È importante notare che si trattava di uno studio a gruppo unico senza braccio di controllo randomizzato. Gli autori hanno sottolineato che per alcuni tipi di tumore, in particolare quelli che non sono altamente invalidanti per la chirurgia (come il cancro del colon), potrebbero essere necessari studi randomizzati prima che si diffondano cambiamenti nella pratica.

Risultati dello studio

Dei 124 pazienti arruolati, 117 sono stati inclusi dopo aver escluso i pazienti con progressione della malattia o sospensione dello studio. Tra i 103 che hanno completato il trattamento, 49 avevano un cancro del retto e 54 avevano tumori non rettali. L'età media era di 57 anni, con il 64% che mostrava un coinvolgimento dei linfonodi all'imaging.

Nella coorte 1 (cancro del retto), tutti i 49 pazienti hanno ottenuto una risposta clinica completa e hanno scelto un trattamento non chirurgico. A 12 mesi dal trattamento, 37 pazienti hanno mantenuto la risposta e hanno soddisfatto i criteri di efficacia dello studio. I risultati nel cancro del retto sono stati particolarmente impressionanti e sono stati completi al 100% nei pazienti trattati. Nella coorte 2 (tumori non rettali), 35 pazienti su 54 (65%) hanno ottenuto una risposta clinica completa e 33 hanno scelto una gestione non chirurgica. Tuttavia, gli autori hanno sottolineato che le analisi sui tipi di tumore non rettali erano esplorative e che il follow-up mediano per le recidive in questo gruppo era più breve (14,9 mesi), giustificando un follow-up più lungo prima di poter trarre conclusioni definitive. Nessun paziente con una risposta completa ha avuto progressione del tumore o è diventato chirurgicamente non resecabile durante o dopo il trattamento.

Complessivamente, 84 pazienti su 103 (82%) in entrambe le coorti hanno avuto risposte cliniche complete e 82 pazienti (80%) hanno evitato completamente l'intervento chirurgico. La recidiva era rara, verificandosi solo in cinque pazienti: quattro con recidive linfonodali e uno con ricrescita locale nel sito del tumore primario. Il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a due anni è stato pari al 92%, con un follow-up mediano di 20 mesi.

Gli eventi avversi erano gestibili, con il 60% dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi lievi (grado 1 o 2), tra cui affaticamento, eruzione cutanea o prurito. Gli eventi gravi sono stati rari e non sono stati segnalati decessi.

L’analisi del DNA tumorale circolante era altamente correlata ai risultati del trattamento. I pazienti con risposte cliniche complete hanno dimostrato una rapida eliminazione del DNA tumorale circolante, mentre i pazienti con malattia residua o recidiva hanno dimostrato una positività sostenuta. Ciò evidenzia il DNA tumorale circolante come potenziale biomarcatore in tempo reale per il monitoraggio del trattamento.

Le analisi genomiche hanno confermato un’elevata somiglianza tra i campioni tumorali al basale e quelli post-trattamento, indicando che la maggior parte delle risposte cliniche incomplete non erano dovute allo sviluppo di nuovi tumori. Inoltre, la ripresa del blocco del PD-1 nei pazienti che hanno sviluppato recidiva ha portato in diversi casi alla regressione della malattia, suggerendo che l’immunità immunitaria è stata preservata.

Il Dott. Andrea Cercek riflette sul significato clinico più ampio, affermando: "Questo è molto entusiasmante e dimostra che un'ampia gamma di tumori con questa mutazione genetica, chiamata MMRD, può essere trattata con l'immunoterapia, sostituendo la chirurgia e le radiazioni e offrendo ai pazienti una migliore qualità di vita". (Nota: questa è una parafrasi che riassume i risultati e non una citazione diretta dall'articolo del NEJM.)

Questo studio ha dimostrato che il dostarlimab neoadiuvante potrebbe preservare gli organi in un secondo momento senza compromettere le opzioni curative. In particolare, i tumori della prostata e del gastroesofageo avevano meno probabilità di ottenere risposte complete, probabilmente a causa delle differenze biologiche nel microambiente tumorale. Gli autori suggeriscono che ulteriori ricerche potrebbero chiarire se durate di trattamento più lunghe o l’immunoterapia combinata potrebbero migliorare le risposte in questi tipi di tumore.

Conclusioni

In conclusione, questo studio mostra che il blocco neoadiuvante di PD-1 con dostarlimab consente la conservazione degli organi in un'alta percentuale di pazienti con tumori DMMR in stadio iniziale. La maggior parte dei pazienti ha ottenuto un controllo duraturo della malattia senza sottoporsi a intervento chirurgico, migliorando la qualità della vita e preservando la funzione degli organi. La recidiva della malattia era rara e spesso gestibile con la sospensione. Tuttavia, gli autori avvertono che questi risultati si basano su analisi esplorative con follow-up limitato, in particolare per i tumori non rettali, e che sono necessari studi più ampi a lungo termine, compresi studi randomizzati per specifici tipi di cancro, per confermare pienamente la sicurezza e l’efficacia di questo approccio di preparazione degli organi. Questi risultati potrebbero cambiare in modo significativo il paradigma di trattamento per i tumori DMMR in stadio iniziale.

Fonti: