Imunoterapija pakeičia ankstyvos stadijos DMMR vėžio operaciją Landmark tyrime

Imunoterapija pakeičia ankstyvos stadijos DMMR vėžio operaciją Landmark tyrime

2 fazės tyrimas rodo, kad PD-1 blokada gali saugiai pakeisti daugelio ankstyvos stadijos DMMR vėžio operaciją, suteikdama pacientams galimybę išgydyti be invazinės operacijos.

Neseniai paskelbtame tyrimeNaujosios Anglijos medicinos žurnalasTyrėjų grupė įvertino, ar neoadjuvantinė užprogramuota ląstelių mirties 1 (PD-1) blokada gali užtikrinti organų išsaugojimą pacientams, kuriems yra ankstyvos stadijos neatitikimo atstatymo trūkumo (DMMR) solidiniai navikai įvairiuose navikų tipuose.

fone

Įsivaizduokite, kad galėtumėte įveikti vėžį be operacijos. Maždaug 2–3% visų kietos stadijos navikų turi DMMR, genetinį defektą, dėl kurio navikai yra labai jautrūs imunoterapijai. Esant metastazavusioms aplinkybėms, DMMR navikai labai reaguoja į PD-1 blokadą, nepaisant naviko kilmės. Įkvėpti sėkmės gydant DMMR tiesiosios žarnos vėžį, mokslininkai paklausė: ar būtų galima išvengti operacijos esant kitiems ankstyvos stadijos DMMR navikams? Jei ši strategija būtų veiksminga, pacientams būtų išvengta invazinių procedūrų ir ilgalaikės negalios. Tačiau šio požiūrio patvarumas ir universalumas lieka neaiškūs. Tyrėjai taip pat pažymėjo, kad nors organų išsaugojimas gali turėti rimtų gyvybę keičiančių padarinių sergant vėžiu, kai chirurgija gali turėti rimtų gyvenimą keičiančių padarinių, pavyzdžiui, tiesiosios žarnos, stemplės ar šlapimo pūslės vėžys, skirtingų tipų navikai skirtingai reaguoja į imunoterapiją. Todėl norint patvirtinti šiuos rezultatus, būtina atlikti tolesnius didelio masto ilgalaikius tyrimus.

Apie studiją

Į šį 2 fazės tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems naujai diagnozuoti I, II ar III stadijos solidiniai navikai, kuriems pasireiškė DMMR. Atranka vyko Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare ir Baptist Health Majamio vėžio institute. Norint gauti tinkamumą, reikėjo prarasti neatitikimą taisančių baltymų, ypač Mutl homologo 1 (MLH1), Muts homologo 2 (MSH2), Muts homologo 6 (MSH6) arba postmeiozinės segregacijos didinimo 2 (PMS2), ekspresiją, kuri buvo patvirtinta imunohistocheminiu dažymu.

Pacientai vartojo dostarlimabą, PD-1 blokuojančią medžiagą, po 500 mg kas tris savaites šešis mėnesius (devynis ciklus). Dalyviai buvo suskirstyti į dvi grupes: viena su lokaliai išplitusiu tiesiosios žarnos vėžiu ir kita su ne tiesiosios žarnos DMMR navikais. Klinikinis atsakas buvo įvertintas praėjus aštuonioms savaitėms po gydymo naudojant naviko specifinį vaizdą ir endoskopiją. Pacientai, kurių klinikinis atsakas buvo pilnas, galėjo pasirinkti nechirurginį gydymą, o pacientams, kuriems buvo likutinė liga, buvo rekomenduojama atlikti operaciją.

Pagrindiniai rezultatai buvo skirti ilgalaikiam klinikiniam visiškam atsakui po 12 mėnesių pacientams, sergantiems tiesiosios žarnos vėžiu. Antrinės priemonės apėmė išgyvenimą be pasikartojimo, saugumo vertinimus ir tiriamąją genominę analizę. Priežiūra apėmė cirkuliuojančią naviko dezoksiribonukleino rūgštį (DNR) kaip biomarkerį. Visi pacientai pateikė raštišką informuotą sutikimą, o institucinė peržiūros taryba patvirtino protokolą. Svarbu pažymėti, kad tai buvo vienos grupės tyrimas be atsitiktinės atrankos kontrolinės grupės. Autoriai pabrėžė, kad kai kuriems navikų tipams, ypač tiems, kurie nėra labai neįgalūs operacijai (pvz., Storosios žarnos vėžys), gali prireikti atsitiktinių imčių tyrimų, kol praktikos pokyčiai bus plačiai paplitę.

Studijų rezultatai

Iš 124 įtrauktų pacientų 117 buvo įtraukti, atmetus pacientus, kurių liga progresavo arba buvo nutraukta. Iš 103 baigusių gydymą 49 sirgo tiesiosios žarnos vėžiu, o 54 – ne tiesiosios žarnos navikais. Amžiaus mediana buvo 57 metai, o 64% tiriamųjų vaizduojant limfmazgius.

1 kohortoje (tiesiosios žarnos vėžys) visi 49 pacientai pasiekė visišką klinikinį atsaką ir pasirinko neoperacinį gydymą. Praėjus 12 mėnesių po gydymo, 37 pacientai išlaikė atsaką ir atitiko tyrimo veiksmingumo kriterijus. Rezultatai tiesiosios žarnos vėžiu buvo ypač įspūdingi ir buvo 100% baigti gydytiems pacientams. 2 kohortoje (ne tiesiosios žarnos navikai) 35 iš 54 pacientų (65 %) pasiekė klinikinį visišką atsaką ir 33 pasirinko neoperacinį gydymą. Tačiau autoriai pabrėžė, kad ne tiesiosios žarnos navikų tipų analizė buvo tiriamoji, o vidutinis šios grupės pasikartojimo stebėjimas buvo trumpesnis (14, 9 mėnesio), todėl norint padaryti galutines išvadas, reikia ilgesnio stebėjimo. Nė vienam pacientui, kuriam buvo visiškas atsakas, auglys neprogresavo arba gydymo metu ar po jo nebuvo galima chirurgiškai operuoti.

Iš viso 84 iš 103 pacientų (82 %) abiejose grupėse turėjo visišką klinikinį atsaką, o 82 pacientai (80 %) visiškai išvengė operacijos. Pasikartojimas buvo retas, pasireiškė tik penkiems pacientams – keturiems su limfmazgių recidyvais ir vienam su vietiniu ataugimu pirminio naviko vietoje. Dvejų metų išgyvenamumas be pasikartojimo buvo įspūdingas 92%, o stebėjimo mediana buvo 20 mėnesių.

Nepageidaujami reiškiniai buvo valdomi – 60 % pacientų pasireiškė lengvi nepageidaujami reiškiniai (1 arba 2 laipsnio), įskaitant nuovargį, bėrimą ar niežulį. Rimti įvykiai buvo reti ir nebuvo pranešta apie mirtį.

Cirkuliuojančio naviko DNR analizė labai koreliavo su gydymo rezultatais. Pacientai, kurių klinikinis atsakas buvo pilnas, parodė greitą cirkuliuojančio naviko DNR klirensą, o pacientams, kuriems buvo likutinė liga arba atkrytis, buvo nuolatinis teigiamas. Tai išryškina cirkuliuojančią naviko DNR kaip galimą realaus laiko biomarkerį gydymo stebėjimui.

Genominės analizės patvirtino didelį pradinio ir po gydymo navikų mėginių panašumą, o tai rodo, kad dauguma klinikinių neišsamių atsakų atsirado ne dėl naujų navikų atsiradimo. Be to, atnaujinus PD-1 blokadą pacientams, kuriems pasireiškė pasikartojimas, keliais atvejais liga regresavo, o tai rodo, kad imunitetas buvo išsaugotas.

Dr Andrea Cercek atspindėjo platesnę klinikinę reikšmę, teigdama: „Tai labai įdomu ir rodo, kad daug įvairių navikų, turinčių šią genetinę mutaciją, vadinamą MMRD, gali būti gydomi imunoterapija, pakeičiančia chirurgiją ir spinduliuotę bei suteikiant pacientams geresnę gyvenimo kokybę. (Pastaba: tai perfrazė, apibendrinanti rezultatus, o ne tiesioginė citata iš NEJM straipsnio.)

Šis tyrimas parodė, kad neoadjuvantinis dostarlimabas vėliau gali išsaugoti organus nepakenkiant gydymo galimybėms. Pažymėtina, kad prostatos ir gastroezofaginio vėžio atveju buvo mažesnė tikimybė pasiekti visišką atsaką, greičiausiai dėl biologinių naviko mikroaplinkos skirtumų. Autoriai teigia, kad tolesni tyrimai gali paaiškinti, ar ilgesnė gydymo trukmė arba kombinuota imunoterapija gali pagerinti atsaką į šiuos navikų tipus.

Išvados

Apibendrinant, šis tyrimas rodo, kad neoadjuvantinė PD-1 blokada su dostarlimabu leidžia išsaugoti organus didelei daliai pacientų, sergančių ankstyvos stadijos DMMR navikais. Dauguma pacientų pasiekė ilgalaikę ligos kontrolę be operacijos, pagerino gyvenimo kokybę ir išsaugojo organų funkcijas. Ligos pasikartojimas buvo retas ir dažnai valdomas nutraukus gydymą. Tačiau autoriai įspėja, kad šie rezultatai yra pagrįsti tiriamąja analize su ribotu stebėjimu, ypač ne tiesiosios žarnos navikams, ir norint visiškai patvirtinti šio organų paruošimo metodo saugumą ir veiksmingumą, reikalingi didesni ilgalaikiai tyrimai, įskaitant atsitiktinių imčių konkrečių vėžio tipų tyrimus. Šie rezultatai gali žymiai pakeisti ankstyvos stadijos DMMR vėžio gydymo paradigmą.

Šaltiniai: