Imūnterapija aizstāj operāciju agrīnas stadijas DMMR vēža gadījumā Landmark pētījumā

Imūnterapija aizstāj operāciju agrīnas stadijas DMMR vēža gadījumā Landmark pētījumā

2. fāzes pētījums parāda, ka PD-1 blokāde var droši aizstāt operāciju daudzu agrīnas stadijas DMMR vēža gadījumos, piedāvājot pacientiem iespēju izārstēties bez invazīvas operācijas.

Nesen publicētā pētījumāNew England Journal of MedicinePētnieku grupa novērtēja, vai neoadjuvanta programmētā šūnu nāves 1 (PD-1) blokāde var nodrošināt orgānu saglabāšanu pacientiem ar agrīnas stadijas neatbilstības novēršanas deficīta (DMMR) cietajiem audzējiem vairākos audzēju veidos.

fons

Iedomājieties, ka jūs varētu uzveikt vēzi bez operācijas. Apmēram 2–3% no visiem cietās stadijas audzējiem ir DMMR, ģenētisks defekts, kas padara audzējus ļoti jutīgus pret imūnterapiju. Metastātiskos apstākļos DMMR audzēji ievērojami reaģē uz PD-1 blokādi neatkarīgi no audzēja izcelsmes. Iedvesmojoties no panākumiem DMMR taisnās zarnas vēža ārstēšanā, pētnieki jautāja: vai citos agrīnās stadijas DMMR audzējos varētu izvairīties no operācijas? Ja šī stratēģija būtu efektīva, tā varētu glābt pacientus no invazīvām procedūrām un ilgtermiņa invaliditātes. Tomēr šīs pieejas izturība un universālums joprojām ir neskaidrs. Pētnieki arī atzīmēja, ka, lai gan orgānu saglabāšanai var būt nopietnas dzīvību mainošas sekas vēža gadījumā, ja operācijai ir īpaši liela iespēja būt nopietnai dzīvi mainošai ietekmei, piemēram, taisnās zarnas, barības vada vai urīnpūšļa vēzim, dažādi audzēju veidi atšķirīgi reaģē uz imūnterapiju. Tāpēc, lai apstiprinātu šos rezultātus, ir svarīgi turpmāki liela mēroga ilgtermiņa pētījumi.

Par pētījumu

Šajā 2. fāzes pētījumā tika iekļauti pacienti ar nesen diagnosticētiem I, II vai III stadijas cietajiem audzējiem, kuriem bija DMMR. Skrīnings notika Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare un Baptist Health Maiami vēža institūtā. Atbilstībai bija nepieciešams nesakritības labošanas proteīnu, īpaši Mutl homologa 1 (MLH1), Muts homologa 2 (MSH2), Muts homologa 6 (MSH6) vai postmeiotiskās segregācijas palielināšanas 2 (PMS2), ekspresijas zudums, ko apstiprināja imūnhistoķīmiskā krāsošana.

Pacienti saņēma dostarlimabu, PD-1 bloķējošu līdzekli, ko intravenozi ievadīja 500 mg devā ik pēc trim nedēļām sešus mēnešus (deviņus ciklus). Dalībnieki tika sadalīti divās grupās: viena ar lokāli progresējošu taisnās zarnas vēzi un otra ar ne-taisnās zarnas DMMR audzējiem. Klīniskās atbildes reakcijas tika novērtētas astoņas nedēļas pēc terapijas, izmantojot audzējam specifisku attēlveidošanu un endoskopiju. Pacienti ar klīniski pilnīgu atbildes reakciju varēja izvēlēties neķirurģisku ārstēšanu, savukārt pacientiem ar atlikušo slimību ieteica veikt operāciju.

Primārie rezultāti bija vērsti uz ilgstošu klīnisku pilnīgu atbildes reakciju 12 mēnešu laikā pacientiem ar taisnās zarnas vēzi. Sekundārie pasākumi ietvēra dzīvildzi bez recidīva, drošības novērtējumus un pētnieciskas genoma analīzes. Uzraudzība ietvēra cirkulējošo audzēja dezoksiribonukleīnskābi (DNS) kā biomarķieri. Visi pacienti sniedza rakstisku informētu piekrišanu, un institucionālā pārskata padome apstiprināja protokolu. Ir svarīgi atzīmēt, ka šis bija vienas grupas pētījums bez randomizētas kontroles grupas. Autori uzsvēra, ka dažiem audzēju veidiem, īpaši tiem, kas nav ļoti traucējoši operācijai (piemēram, resnās zarnas vēzis), var būt nepieciešami randomizēti pētījumi, pirms prakses izmaiņas ir plaši izplatītas.

Studiju rezultāti

No 124 iekļautajiem pacientiem 117 tika iekļauti, izslēdzot pacientus ar slimības progresēšanu vai izņemšanu. No 103, kas pabeidza ārstēšanu, 49 bija taisnās zarnas vēzis un 54 bija ne-taisnās zarnas audzēji. Vidējais vecums bija 57 gadi, un 64% gadījumu attēlveidošanā bija iesaistīti limfmezgli.

1. grupā (taisnās zarnas vēzis) visi 49 pacienti sasniedza pilnīgu klīnisku atbildes reakciju un izvēlējās neoperatīvu ārstēšanu. 12 mēnešus pēc ārstēšanas 37 pacienti saglabāja atbildes reakciju un atbilda pētījuma efektivitātes kritērijiem. Rezultāti taisnās zarnas vēža gadījumā bija īpaši iespaidīgi, un tie bija 100% pilnīgi ārstētiem pacientiem. 2. grupā (ne-taisnās zarnas audzēji) 35 no 54 pacientiem (65%) sasniedza pilnīgu klīnisku atbildes reakciju un 33 izvēlējās neoperatīvu ārstēšanu. Tomēr autori uzsvēra, ka analīzes par ne-taisnās zarnas audzēju veidiem bija pētnieciskas, un mediāna recidīvu novērošana šajā grupā bija īsāka (14, 9 mēneši), kas attaisno ilgāku novērošanu, pirms var izdarīt galīgos secinājumus. Nevienam pacientam ar pilnīgu atbildes reakciju ārstēšanas laikā vai pēc tās nebija audzēja progresēšanas vai tas kļuva ķirurģiski nerezecējams.

Kopumā 84 no 103 pacientiem (82%) abās grupās bija klīniski pilnīga atbildes reakcija, un 82 pacienti (80%) pilnībā izvairījās no operācijas. Atkārtošanās bija reti sastopama tikai pieciem pacientiem – četriem ar limfmezglu recidīviem un vienam ar lokālu atjaunošanos primārā audzēja vietā. Divu gadu dzīvildze bez recidīviem bija iespaidīgi 92%, un vidējais novērošanas ilgums bija 20 mēneši.

Blakusparādības bija pārvaldāmas, un 60% pacientu novēroja vieglas blakusparādības (1. vai 2. pakāpe), tostarp nogurumu, izsitumus vai niezi. Nopietni notikumi bija reti, un netika ziņots par nāves gadījumiem.

Cirkulējošā audzēja DNS analīze bija ļoti saistīta ar ārstēšanas rezultātiem. Pacienti ar klīniski pilnīgu atbildes reakciju uzrādīja ātru cirkulējošā audzēja DNS klīrensu, savukārt pacienti ar atlikušo slimību vai recidīvu uzrādīja ilgstošu pozitīvu attieksmi. Tas izceļ cirkulējošo audzēja DNS kā potenciālu reāllaika biomarķieri ārstēšanas uzraudzībai.

Genomiskās analīzes apstiprināja lielu līdzību starp sākotnējiem un pēcapstrādes audzēju paraugiem, norādot, ka lielākā daļa klīnisko nepilnīgo reakciju nebija saistītas ar jaunu audzēju attīstību. Turklāt PD-1 blokādes atsākšana pacientiem, kuriem attīstījās recidīvs, vairākos gadījumos izraisīja slimības regresiju, kas liecina, ka imunitāte tika saglabāta.

Dr Andrea Cercek atspoguļoja plašāku klīnisko nozīmi, norādot: "Tas ir ļoti aizraujoši un parāda, ka plašu audzēju klāstu ar šo ģenētisko mutāciju, ko sauc par MMRD, var ārstēt ar imūnterapiju, aizstājot operāciju un starojumu un nodrošinot pacientiem labāku dzīves kvalitāti." (Piezīme: šī ir pārfrāze, kurā apkopoti rezultāti, nevis tiešs citāts no NEJM raksta.)

Šis pētījums parādīja, ka neoadjuvantais dostarlimabs var saglabāt orgānus vēlāk, neapdraudot ārstnieciskās iespējas. Proti, prostatas un gastroezofageālā vēža gadījumā bija mazāka iespēja sasniegt pilnīgu atbildes reakciju, iespējams, audzēja mikrovides bioloģisko atšķirību dēļ. Autori norāda, ka turpmāki pētījumi var noskaidrot, vai ilgāks ārstēšanas ilgums vai kombinēta imūnterapija varētu uzlabot atbildes reakciju šajos audzēju veidos.

Secinājumi

Noslēgumā jāsaka, ka šis pētījums parāda, ka neoadjuvanta PD-1 blokāde ar dostarlimabu nodrošina orgānu saglabāšanu lielai daļai pacientu ar agrīnas stadijas DMMR audzējiem. Lielākā daļa pacientu sasniedza ilgstošu slimības kontroli bez operācijas, uzlabojot dzīves kvalitāti un saglabājot orgānu funkcijas. Slimības atkārtošanās bija reta un bieži vien bija pārvaldāma ar atcelšanas palīdzību. Tomēr autori brīdina, ka šie rezultāti ir balstīti uz izpētes analīzēm ar ierobežotu novērošanu, jo īpaši attiecībā uz ne-taisnās zarnas audzējiem, un ir nepieciešami lielāki ilgtermiņa pētījumi, tostarp randomizēti pētījumi par konkrētiem vēža veidiem, lai pilnībā apstiprinātu šīs orgānu sagatavošanas pieejas drošību un efektivitāti. Šie rezultāti varētu būtiski mainīt agrīnas stadijas DMMR vēža ārstēšanas paradigmu.

Avoti: