Immunotherapie vervangt chirurgie voor DMMR-kankers in een vroeg stadium in de Landmark-studie

Immunotherapie vervangt chirurgie voor DMMR-kankers in een vroeg stadium in de Landmark-studie

Een fase 2-studie toont aan dat PD-1-blokkade een operatie voor veel DMMR-kankers in een vroeg stadium veilig kan vervangen, waardoor patiënten een kans op genezing krijgen zonder invasieve chirurgie.

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek inHet New England Journal of MedicineEen groep onderzoekers evalueerde of neoadjuvante geprogrammeerde celdood-1 (PD-1)-blokkade orgaanbehoud kan bewerkstelligen bij patiënten met solide tumoren in een vroeg stadium met mismatch-repair-deficiënte (DMMR) over meerdere tumortypen.

achtergrond

Stel je voor dat je kanker kunt verslaan zonder een operatie. Ongeveer 2-3% van alle tumoren in het vaste stadium vertonen DMMR, een genetisch defect dat tumoren zeer gevoelig maakt voor immunotherapie. In metastatische omstandigheden reageren DMMR-tumoren opmerkelijk op PD-1-blokkade, ongeacht de oorsprong van de tumor. Geïnspireerd door het succes bij DMMR-rectumkanker, vroegen de onderzoekers zich af: kan een operatie worden vermeden bij andere DMMR-tumoren in een vroeg stadium? Indien effectief kan deze strategie patiënten invasieve procedures en langdurige invaliditeit besparen. De duurzaamheid en universaliteit van deze aanpak blijven echter onzeker. De onderzoekers merkten ook op dat hoewel orgaanbehoud ernstige levensveranderende effecten kan hebben bij vormen van kanker waarbij een operatie met name waarschijnlijk ernstige levensveranderende effecten zal hebben, zoals rectum-, slokdarm- of blaaskanker, verschillende tumortypen verschillend reageren op immunotherapie. Daarom zijn verdere grootschalige, langetermijnstudies essentieel om deze resultaten te valideren.

Over de studie

Bij deze fase 2-studie werden patiënten geïncludeerd met nieuw gediagnosticeerde solide tumoren in stadium I, II of III die DMMR vertoonden. De screening vond plaats in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare en het Baptist Health Miami Cancer Institute. Geschiktheid vereiste verlies van expressie van mismatch-reparatie-eiwitten, met name Mutl-homoloog 1 (MLH1), Muts-homoloog 2 (MSH2), Muts-homoloog 6 (MSH6) of postmeiotische segregatie toenemende 2 (PMS2), wat werd bevestigd door immunohistochemische kleuring.

Patiënten kregen dostarlimab, een PD-1-blokker, intraveneus toegediend in een dosis van 500 mg elke drie weken gedurende zes maanden (negen cycli). Deelnemers werden verdeeld in twee cohorten: één met lokaal gevorderde rectumkanker en de andere met niet-rectale DMMR-tumoren. De klinische respons werd acht weken na de behandeling beoordeeld met behulp van tumorspecifieke beeldvorming en endoscopie. Patiënten met een klinische complete respons konden kiezen voor een niet-chirurgische behandeling, terwijl patiënten met een restziekte werd aangeraden een operatie te ondergaan.

De primaire uitkomsten waren gericht op aanhoudende klinische complete responsen na 12 maanden bij patiënten met rectumkanker. Secundaire maatregelen omvatten recidiefvrije overleving, veiligheidsbeoordelingen en verkennende genomische analyses. Surveillance omvatte circulerend tumor-deoxyribonucleïnezuur (DNA) als biomarker. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en een institutionele beoordelingsraad keurde het protocol goed. Het is belangrijk op te merken dat dit een onderzoek met één groep was, zonder een gerandomiseerde controlegroep. De auteurs benadrukten dat voor sommige tumortypes, vooral die welke niet zeer invaliderend zijn voor operaties (zoals darmkanker), gerandomiseerde studies nodig kunnen zijn voordat praktijkveranderingen wijdverspreid zijn.

Studieresultaten

Van de 124 ingeschreven patiënten werden er 117 geïncludeerd na uitsluiting van patiënten met ziekteprogressie of terugtrekking uit de studie. Van de 103 die de behandeling voltooiden, hadden 49 rectumkanker en 54 niet-rectale tumoren. De mediane leeftijd was 57, waarbij 64% bij beeldvorming betrokkenheid van de lymfeklieren vertoonde.

In cohort 1 (rectumkanker) bereikten alle 49 patiënten een klinische complete respons en kozen voor een niet-operatieve behandeling. Twaalf maanden na de behandeling behielden 37 patiënten hun respons en voldeden ze aan de werkzaamheidscriteria van het onderzoek. De resultaten bij rectumkanker waren bijzonder indrukwekkend en waren 100% compleet bij behandelde patiënten. In cohort 2 (niet-rectale tumoren) bereikten 35 van de 54 patiënten (65%) een klinische volledige respons en 33 kozen voor een niet-operatieve behandeling. De auteurs benadrukten echter dat de analyses van niet-rectale tumortypen verkennend waren en dat de mediane follow-up voor recidieven in deze groep korter was (14,9 maanden), wat een langere follow-up rechtvaardigde voordat definitieve conclusies konden worden getrokken. Geen enkele patiënt met een volledige respons vertoonde tumorprogressie of werd tijdens of na de behandeling operatief niet meer te verwijderen.

In totaal hadden 84 van de 103 patiënten (82%) in beide cohorten een klinische complete respons, en 82 patiënten (80%) vermeden een operatie volledig. Herhaling kwam zelden voor en trad slechts bij vijf patiënten op: vier met recidieven van de lymfeklieren en één met lokale hergroei op de primaire tumorplaats. Het recidiefvrije overlevingspercentage na twee jaar bedroeg maar liefst 92%, met een mediane follow-up van 20 maanden.

De bijwerkingen waren beheersbaar, waarbij 60% van de patiënten milde bijwerkingen ondervond (graad 1 of 2), waaronder vermoeidheid, huiduitslag of jeuk. Ernstige gebeurtenissen kwamen zelden voor en er werden geen sterfgevallen gemeld.

Circulerende tumor-DNA-analyse was sterk gecorreleerd met de behandelresultaten. Patiënten met een klinische complete respons vertoonden een snelle klaring van circulerend tumor-DNA, terwijl patiënten met een resterende ziekte of een terugval aanhoudende positiviteit vertoonden. Dit benadrukt circulerend tumor-DNA als een potentiële real-time biomarker voor monitoring van behandelingen.

Genomische analyses bevestigden een grote gelijkenis tussen tumormonsters bij aanvang en na de behandeling, wat aangeeft dat de meeste klinische onvolledige reacties niet te wijten waren aan de ontwikkeling van nieuwe tumoren. Bovendien resulteerde hervatting van de PD-1-blokkade bij patiënten die een recidief ontwikkelden in verschillende gevallen in ziekteregressie, wat erop wijst dat de immuunimmuniteit behouden bleef.

Dr. Andrea Cercek weerspiegelde de bredere klinische betekenis door te zeggen: “Dit is heel opwindend en laat zien dat een breed scala aan tumoren met deze genetische mutatie, MMRD genaamd, kan worden behandeld met immunotherapie, ter vervanging van chirurgie en bestraling, en waardoor patiënten een betere kwaliteit van leven krijgen.” (Opmerking: dit is een parafrase die de resultaten samenvat en geen direct citaat uit het NEJM-artikel.)

Deze studie toonde aan dat neoadjuvante dostarlimab organen later kon behouden zonder de curatieve opties in gevaar te brengen. Met name prostaat- en gastro-oesofageale kankers hadden minder kans op een volledige respons, waarschijnlijk als gevolg van biologische verschillen in de micro-omgeving van de tumor. De auteurs suggereren dat verder onderzoek kan verduidelijken of langere behandelingsduur of combinatie-immunotherapie de respons bij deze tumortypen zou kunnen verbeteren.

Conclusies

Concluderend laat deze studie zien dat neoadjuvante PD-1-blokkade met dostarlimab orgaanbehoud mogelijk maakt bij een groot deel van de patiënten met DMMR-tumoren in een vroeg stadium. De meeste patiënten bereikten duurzame ziektecontrole zonder een operatie te ondergaan, waardoor de kwaliteit van leven verbeterde en de orgaanfunctie behouden bleef. Herhaling van de ziekte was zeldzaam en vaak beheersbaar met terugtrekking. De auteurs waarschuwen echter dat deze resultaten gebaseerd zijn op verkennende analyses met beperkte follow-up, vooral voor niet-rectale tumoren, en dat grotere langetermijnstudies, inclusief gerandomiseerde studies voor specifieke soorten kanker, nodig zijn om de veiligheid en effectiviteit van deze orgaanpreparatiebenadering volledig te bevestigen. Deze resultaten zouden het behandelingsparadigma voor DMMR-kankers in een vroeg stadium aanzienlijk kunnen veranderen.

Bronnen: