Immunterapi erstatter kirurgi for tidlig stadium av DMMR-kreft i Landmark-studien

Immunterapi erstatter kirurgi for tidlig stadium av DMMR-kreft i Landmark-studien

En fase 2-studie viser at PD-1-blokade trygt kan erstatte kirurgi for mange DMMR-kreftformer i tidlig stadium, og tilby pasienter en sjanse til en kur uten invasiv kirurgi.

I en nylig publisert studie iNew England Journal of MedicineEn gruppe etterforskere evaluerte hvorvidt neoadjuvant programmert celledød 1 (PD-1) blokade kan oppnå organbevaring hos pasienter med tidlig stadium mismatch repair deficient (DMMR) solide svulster på tvers av flere tumortyper.

bakgrunn

Tenk deg å kunne slå kreft uten operasjon. Omtrent 2-3 % av alle svulster i fast stadium viser DMMR, en genetisk defekt som gjør svulster svært følsomme for immunterapi. I metastatiske omgivelser reagerer DMMR-svulster bemerkelsesverdig på PD-1-blokkering uavhengig av tumoropprinnelse. Inspirert av suksessen innen DMMR endetarmskreft, spurte forskerne: Kan kirurgi unngås i andre tidlige DMMR-svulster? Hvis den er effektiv, kan denne strategien spare pasienter for invasive prosedyrer og langsiktig funksjonshemming. Imidlertid er holdbarheten og universaliteten til denne tilnærmingen fortsatt usikker. Forskerne bemerket også at mens organkonservering kan ha alvorlige livsendrende effekter for kreftformer der kirurgi er spesielt sannsynlig å ha alvorlige livsendrende effekter, som rektal-, spiserørs- eller blærekreft, reagerer forskjellige tumortyper forskjellig på immunterapi. Derfor er ytterligere storskala, langtidsstudier avgjørende for å validere disse resultatene.

Om studiet

Denne fase 2-studien inkluderte pasienter med nylig diagnostisert stadie I, II eller III solide svulster som viste DMMR. Screening fant sted ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare og Baptist Health Miami Cancer Institute. Kvalifisering krevde tap av ekspresjon av mismatch reparasjonsproteiner, spesielt Mutl homolog 1 (MLH1), Muts homolog 2 (MSH2), Muts homolog 6 (MSH6), eller postmeiotisk segregering økende 2 (PMS2), som ble bekreftet ved immunhistokjemisk farging.

Pasientene fikk dostarlimab, et PD-1-blokkerende middel, administrert intravenøst ​​i en dose på 500 mg hver tredje uke i seks måneder (ni sykluser). Deltakerne ble delt inn i to kohorter: en med lokalt avansert endetarmskreft og den andre med ikke-rektale DMMR-svulster. Kliniske responser ble vurdert åtte uker etter behandling ved bruk av tumorspesifikk avbildning og endoskopi. Pasienter med klinisk fullstendig respons kunne velge ikke-kirurgisk behandling, mens pasienter med gjenværende sykdom ble anbefalt å gjennomgå kirurgi.

De primære resultatene fokuserte på vedvarende klinisk fullstendig respons etter 12 måneder hos pasienter med endetarmskreft. Sekundære tiltak inkluderte gjentaksfri overlevelse, sikkerhetsvurderinger og utforskende genomiske analyser. Overvåking inkluderte sirkulerende tumor deoksyribonukleinsyre (DNA) som en biomarkør. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke, og en institusjonell vurderingskomité godkjente protokollen. Det er viktig å merke seg at dette var en engruppestudie uten en randomisert kontrollarm. Forfatterne understreket at for noen tumortyper, spesielt de som ikke er svært invalidiserende for kirurgi (som tykktarmskreft), kan det være nødvendig med randomiserte studier før praksisendringer er utbredt.

Studieresultater

Av 124 registrerte pasienter ble 117 inkludert etter ekskludering av pasienter med sykdomsprogresjon eller abstinens. Blant de 103 som fullførte behandlingen, hadde 49 endetarmskreft og 54 hadde ikke-rektale svulster. Medianalderen var 57, hvor 64 % viste lymfeknutepåvirkning på bildediagnostikk.

I kohort 1 (rektalkreft) oppnådde alle 49 pasienter en klinisk fullstendig respons og valgte ikke-operativ behandling. 12 måneder etter behandling opprettholdt 37 pasienter responsen og oppfylte studiens effektkriterier. Resultatene i endetarmskreft var spesielt imponerende og var 100 % komplette hos behandlede pasienter. I kohort 2 (ikke-rektale svulster) oppnådde 35 av 54 pasienter (65%) klinisk fullstendig respons og 33 valgte ikke-operativ behandling. Forfatterne understreket imidlertid at analysene på ikke-rektale tumortyper var utforskende og median oppfølging for residiv i denne gruppen var kortere (14,9 måneder), noe som tilsier lengre oppfølging før definitive konklusjoner kan trekkes. Ingen pasienter med fullstendig respons hadde tumorprogresjon eller ble kirurgisk uopererbare under eller etter behandling.

Totalt sett hadde 84 av 103 pasienter (82 %) i begge kohorter kliniske komplette responser, og 82 pasienter (80 %) unngikk kirurgi helt. Residiv var sjelden, forekom kun hos fem pasienter - fire med tilbakefall av lymfeknuter og en med lokal gjenvekst på det primære tumorstedet. Den toårige gjentaksfrie overlevelsen var imponerende 92 %, med en median oppfølging på 20 måneder.

Bivirkninger var håndterbare, med 60 % av pasientene som opplevde milde bivirkninger (grad 1 eller 2), inkludert tretthet, utslett eller pruritus. Alvorlige hendelser var sjeldne og ingen dødsfall ble rapportert.

Sirkulerende tumor-DNA-analyse var sterkt korrelert med behandlingsresultater. Pasienter med klinisk fullstendig respons viste rask clearance av sirkulerende tumor-DNA, mens pasienter med gjenværende sykdom eller tilbakefall viste vedvarende positivitet. Dette fremhever sirkulerende tumor-DNA som en potensiell sanntids biomarkør for behandlingsovervåking.

Genomiske analyser bekreftet høy likhet mellom baseline- og tumorprøver etter behandling, noe som indikerer at de fleste kliniske ufullstendige responser ikke skyldtes utviklingen av nye svulster. Videre resulterte gjenopptakelse av PD-1-blokade hos pasienter som utviklet tilbakefall i sykdomsregresjon i flere tilfeller, noe som tyder på at immunimmuniteten ble bevart.

Dr. Andrea Cercek reflekterte den bredere kliniske betydningen, og uttalte: "Dette er veldig spennende og viser at et bredt spekter av svulster med denne genetiske mutasjonen, kalt MMRD, kan behandles med immunterapi, erstatte kirurgi og stråling og gi pasientene bedre livskvalitet." (Merk: Dette er en parafrase som oppsummerer resultatene og ikke et direkte sitat fra NEJM-artikkelen.)

Denne studien viste at neoadjuvant dostarlimab kunne konservere organer senere uten å kompromittere kurative alternativer. Spesielt var prostata- og gastroøsofageal kreft mindre sannsynlig å oppnå fullstendige responser, sannsynligvis på grunn av biologiske forskjeller i tumormikromiljøet. Forfatterne foreslår at videre forskning kan avklare om lengre behandlingsvarighet eller kombinasjonsimmunterapi kan forbedre responsen i disse svulsttypene.

Konklusjoner

Avslutningsvis viser denne studien at neoadjuvant PD-1-blokade med dostarlimab muliggjør organkonservering hos en høy andel pasienter med DMMR-svulster i tidlig stadium. De fleste pasienter oppnådde varig sykdomskontroll uten å gjennomgå kirurgi, forbedret livskvalitet og bevart organfunksjon. Tilbakefall av sykdom var sjelden og ofte håndterbar med abstinenser. Forfatterne advarer imidlertid om at disse resultatene er basert på utforskende analyser med begrenset oppfølging, spesielt for ikke-rektale svulster, og større langtidsstudier, inkludert randomiserte studier for spesifikke krefttyper, er nødvendig for fullt ut å bekrefte sikkerheten og effektiviteten til denne organpreparattilnærmingen. Disse resultatene kan betydelig endre behandlingsparadigmet for DMMR-kreft i tidlig stadium.

Kilder: