W badaniu Landmark immunoterapia zastępuje operację nowotworów DMMR we wczesnym stadium

W badaniu Landmark immunoterapia zastępuje operację nowotworów DMMR we wczesnym stadium

Badanie fazy 2 pokazuje, że blokada PD-1 może bezpiecznie zastąpić operację wielu nowotworów DMMR we wczesnym stadium, dając pacjentom szansę na wyleczenie bez inwazyjnej operacji.

W niedawno opublikowanym badaniu wNew England Journal of MedicineGrupa badaczy oceniła, czy neoadjuwantowa blokada zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-1) może pozwolić na zachowanie narządów u pacjentów z guzami litymi z niedoborem naprawy niedopasowania (DMMR) we wczesnym stadium w przypadku wielu typów nowotworów.

tło

Wyobraź sobie, że możesz pokonać raka bez operacji. Około 2-3% wszystkich guzów w stadium litym wykazuje DMMR, defekt genetyczny powodujący, że guzy są bardzo wrażliwe na immunoterapię. W przypadku przerzutów nowotwory DMMR reagują wyjątkowo na blokadę PD-1 niezależnie od pochodzenia nowotworu. Zainspirowani sukcesem w leczeniu raka odbytnicy DMMR, naukowcy zadali pytanie: Czy można uniknąć operacji w przypadku innych nowotworów DMMR we wczesnym stadium? Jeśli strategia ta będzie skuteczna, może oszczędzić pacjentom inwazyjnych procedur i długotrwałej niepełnosprawności. Trwałość i uniwersalność tego podejścia pozostają jednak niepewne. Naukowcy zauważyli również, że chociaż zachowanie narządów może mieć poważne skutki zmieniające życie w przypadku nowotworów, w przypadku których operacja chirurgiczna może mieć szczególnie poważne skutki zmieniające życie, takich jak rak odbytnicy, przełyku lub pęcherza moczowego, różne typy nowotworów reagują odmiennie na immunoterapię. Dlatego też w celu potwierdzenia tych wyników niezbędne są dalsze, długoterminowe badania na dużą skalę.

O badaniu

Do badania II fazy włączono pacjentów z nowo zdiagnozowanymi guzami litymi w stadium I, II lub III, u których występowała DMMR. Badania przesiewowe odbyły się w Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare i Baptist Health Miami Cancer Institute. Kwalifikowalność wymagała utraty ekspresji białek naprawy niedopasowań, w szczególności homologu Mutl 1 (MLH1), homologu Muts 2 (MSH2), homologu Muts 6 (MSH6) lub homologu zwiększającego segregację postmejotyczną 2 (PMS2), co potwierdzono barwieniem immunohistochemicznym.

Pacjenci otrzymywali dostarlimab, bloker PD-1, podawany dożylnie w dawce 500 mg co trzy tygodnie przez sześć miesięcy (dziewięć cykli). Uczestników podzielono na dwie kohorty: jedną z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy i drugą z guzami DMMR nieodbytniczymi. Odpowiedzi kliniczne oceniano osiem tygodni po terapii za pomocą obrazowania specyficznego dla nowotworu i endoskopii. Pacjenci, u których uzyskano pełną odpowiedź kliniczną, mogli zdecydować się na leczenie niechirurgiczne, natomiast pacjentom z chorobą resztkową zalecano operację.

Główne wyniki skupiały się na utrzymujących się całkowitych odpowiedziach klinicznych po 12 miesiącach u pacjentów z rakiem odbytnicy. Do miar drugorzędnych zaliczano przeżycie wolne od nawrotów choroby, ocenę bezpieczeństwa i eksploracyjne analizy genomiczne. Nadzór obejmował krążący kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) nowotworu jako biomarker. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę, a instytucjonalna komisja odwoławcza zatwierdziła protokół. Należy zauważyć, że było to badanie jednogrupowe bez randomizowanej grupy kontrolnej. Autorzy podkreślili, że w przypadku niektórych typów nowotworów, szczególnie tych, które nie powodują znacznej niesprawności chirurgicznej (takich jak rak okrężnicy), konieczne mogą być badania z randomizacją, zanim zmiany praktyki będą powszechne.

Wyniki badań

Spośród 124 włączonych pacjentów 117 zostało włączonych po wykluczeniu pacjentów z progresją choroby lub wycofaniem się. Spośród 103 osób, które ukończyły leczenie, 49 miało raka odbytnicy, a 54 nowotwory inne niż odbytnica. Mediana wieku wynosiła 57 lat, przy czym u 64% pacjentów w badaniu obrazowym stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych.

W kohorcie 1 (rak odbytnicy) u wszystkich 49 pacjentów uzyskano pełną odpowiedź kliniczną i wybrano leczenie nieoperacyjne. Po 12 miesiącach od leczenia 37 pacjentów utrzymało odpowiedź i spełniło kryteria skuteczności badania. Wyniki w przypadku raka odbytnicy były szczególnie imponujące i były w 100% kompletne u leczonych pacjentów. W kohorcie 2 (guzy inne niż odbytnicy) 35 z 54 pacjentów (65%) osiągnęło całkowitą odpowiedź kliniczną, a 33 zdecydowało się na leczenie nieoperacyjne. Autorzy podkreślili jednak, że analizy dotyczące typów nowotworów innych niż odbytnica miały charakter eksploracyjny, a mediana czasu obserwacji w przypadku nawrotów w tej grupie była krótsza (14,9 miesiąca), co uzasadnia dłuższą obserwację przed wyciągnięciem ostatecznych wniosków. U żadnego pacjenta, u którego uzyskano całkowitą odpowiedź, guz nie uległ progresji ani nie stał się nieoperacyjny w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu.

Ogółem u 84 ze 103 pacjentów (82%) w obu kohortach uzyskano pełną odpowiedź kliniczną, a 82 pacjentów (80%) całkowicie uniknęło operacji. Nawrót był rzadki i wystąpił jedynie u pięciu pacjentów – czterech z nawrotami w węzłach chłonnych i jeden z miejscowym odrostem w miejscu guza pierwotnego. Odsetek dwuletniego przeżycia wolnego od nawrotów wyniósł imponujące 92%, a mediana okresu obserwacji wyniosła 20 miesięcy.

Zdarzenia niepożądane można było opanować, a u 60% pacjentów wystąpiły łagodne zdarzenia niepożądane (stopnia 1. lub 2.), w tym zmęczenie, wysypka lub świąd. Poważne zdarzenia były rzadkie i nie zgłoszono żadnych zgonów.

Analiza DNA krążącego nowotworu była silnie skorelowana z wynikami leczenia. Pacjenci z pełną odpowiedzią kliniczną wykazali szybkie usuwanie krążącego DNA nowotworu, podczas gdy pacjenci z chorobą resztkową lub nawrotem wykazali utrzymujący się pozytywny wynik. To podkreśla krążący DNA nowotworu jako potencjalny biomarker działający w czasie rzeczywistym do monitorowania leczenia.

Analizy genomiczne potwierdziły duże podobieństwo między próbkami guza wyjściowymi i pobranymi po leczeniu, wskazując, że większość niepełnych odpowiedzi klinicznych nie wynikała z rozwoju nowych nowotworów. Co więcej, wznowienie blokady PD-1 u pacjentów, u których wystąpił nawrót, spowodowało w kilku przypadkach regresję choroby, co sugeruje, że odporność immunologiczna została zachowana.

Doktor Andrea Cercek odniosła się do szerszego znaczenia klinicznego, stwierdzając: „To bardzo ekscytujące i pokazuje, że szeroką gamę nowotworów z tą mutacją genetyczną, zwaną MMRD, można leczyć immunoterapią, zastępując operację i radioterapię oraz zapewniając pacjentom lepszą jakość życia”. (Uwaga: jest to parafraza podsumowująca wyniki, a nie bezpośredni cytat z artykułu NEJM.)

Badanie to wykazało, że neoadjuwantowy dostarlimab może później zachować narządy bez uszczerbku dla możliwości wyleczenia. Warto zauważyć, że prawdopodobieństwo całkowitej odpowiedzi było mniejsze w przypadku raka prostaty i żołądka przełyku, prawdopodobnie z powodu różnic biologicznych w mikrośrodowisku nowotworu. Autorzy sugerują, że dalsze badania mogą wyjaśnić, czy dłuższe leczenie lub skojarzona immunoterapia mogą poprawić odpowiedź na tego typu nowotwory.

Wnioski

Podsumowując, badanie to pokazuje, że neoadiuwantowa blokada PD-1 za pomocą dostarlimabu umożliwia zachowanie narządów u dużego odsetka pacjentów z nowotworami DMMR we wczesnym stadium. Większość pacjentów uzyskała trwałą kontrolę choroby bez konieczności poddawania się operacji, co poprawiło jakość życia i pozwoliło zachować funkcję narządów. Nawrót choroby był rzadki i często uleczalny po odstawieniu leku. Autorzy ostrzegają jednak, że wyniki te opierają się na analizach eksploracyjnych z ograniczonym okresem obserwacji, szczególnie w przypadku guzów innych niż odbytnica, oraz że potrzebne są większe, długoterminowe badania, w tym badania z randomizacją dotyczące określonych typów nowotworów, aby w pełni potwierdzić bezpieczeństwo i skuteczność tej metody przygotowania narządów. Wyniki te mogą znacząco zmienić paradygmat leczenia nowotworów DMMR we wczesnym stadium.

Źródła: