A imunoterapia substitui a cirurgia para cânceres DMMR em estágio inicial no estudo Landmark

A imunoterapia substitui a cirurgia para cânceres DMMR em estágio inicial no estudo Landmark

Um estudo de fase 2 mostra que o bloqueio PD-1 pode substituir com segurança a cirurgia para muitos tipos de câncer DMMR em estágio inicial, oferecendo aos pacientes uma chance de cura sem cirurgia invasiva.

Em um estudo recentemente publicado emO Jornal de Medicina da Nova InglaterraUm grupo de pesquisadores avaliou se o bloqueio neoadjuvante da morte celular programada 1 (PD-1) pode alcançar a preservação de órgãos em pacientes com tumores sólidos deficientes em reparo de incompatibilidade (DMMR) em estágio inicial em vários tipos de tumor.

fundo

Imagine ser capaz de vencer o câncer sem cirurgia. Aproximadamente 2-3% de todos os tumores em estágio sólido apresentam DMMR, um defeito genético que torna os tumores altamente sensíveis à imunoterapia. Em ambientes metastáticos, os tumores DMMR respondem notavelmente ao bloqueio de PD-1, independentemente da origem do tumor. Inspirados pelo sucesso do cancro retal DMMR, os investigadores perguntaram: a cirurgia poderia ser evitada noutros tumores DMMR em fase inicial? Se for eficaz, esta estratégia poderá poupar os pacientes de procedimentos invasivos e incapacidades a longo prazo. No entanto, a durabilidade e universalidade desta abordagem permanecem incertas. Os investigadores também observaram que, embora a preservação de órgãos possa ter efeitos graves de alteração da vida dos cancros em que a cirurgia tem maior probabilidade de ter efeitos graves de mudança de vida, como cancros rectais, esofágicos ou da bexiga, diferentes tipos de tumores respondem de forma diferente à imunoterapia. Portanto, mais estudos em larga escala e de longo prazo são essenciais para validar esses resultados.

Sobre o estudo

Este estudo de fase 2 inscreveu pacientes com tumores sólidos recém-diagnosticados em estágio I, II ou III que exibiam DMMR. A triagem ocorreu no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare e Baptist Health Miami Cancer Institute. A elegibilidade exigiu perda de expressão de proteínas de reparo de incompatibilidade, especificamente homólogo Mutl 1 (MLH1), homólogo Muts 2 (MSH2), homólogo Muts 6 (MSH6) ou segregação pós-meiótica aumentando 2 (PMS2), o que foi confirmado por coloração imuno-histoquímica.

Os pacientes receberam dostarlimabe, um agente bloqueador da PD-1, administrado por via intravenosa na dose de 500 mg a cada três semanas durante seis meses (nove ciclos). Os participantes foram divididos em duas coortes: uma com câncer retal localmente avançado e outra com tumores DMMR não retais. As respostas clínicas foram avaliadas oito semanas após a terapia utilizando imagens específicas do tumor e endoscopia. Pacientes com resposta clínica completa poderiam optar pelo tratamento não cirúrgico, enquanto pacientes com doença residual foram recomendados para cirurgia.

Os resultados primários concentraram-se em respostas clínicas completas sustentadas aos 12 meses em pacientes com câncer retal. As medidas secundárias incluíram sobrevida livre de recorrência, avaliações de segurança e análises genômicas exploratórias. A vigilância incluiu ácido desoxirribonucléico (DNA) tumoral circulante como biomarcador. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito e um conselho de revisão institucional aprovou o protocolo. É importante notar que este foi um estudo de grupo único sem braço de controle randomizado. Os autores enfatizaram que, para alguns tipos de tumores, particularmente aqueles que não são altamente incapacitantes para a cirurgia (como o câncer de cólon), podem ser necessários ensaios randomizados antes que as mudanças na prática sejam generalizadas.

Resultados do estudo

Dos 124 pacientes inscritos, 117 foram incluídos após exclusão de pacientes com progressão ou retirada da doença. Entre os 103 que completaram o tratamento, 49 tinham cancro retal e 54 tinham tumores não retais. A idade média foi de 57 anos, com 64% mostrando envolvimento de linfonodos nos exames de imagem.

Na coorte 1 (câncer retal), todos os 49 pacientes obtiveram resposta clínica completa e optaram pelo tratamento não operatório. Aos 12 meses pós-tratamento, 37 pacientes mantiveram a resposta e preencheram os critérios de eficácia do estudo. Os resultados no câncer retal foram particularmente impressionantes e foram 100% completos nos pacientes tratados. Na coorte 2 (tumores não retais), 35 dos 54 pacientes (65%) obtiveram resposta clínica completa e 33 optaram pelo tratamento não operatório. No entanto, os autores enfatizaram que as análises dos tipos de tumores não retais foram exploratórias e que o acompanhamento médio para recorrências neste grupo foi mais curto (14,9 meses), garantindo um acompanhamento mais longo antes que conclusões definitivas possam ser tiradas. Nenhum paciente com resposta completa apresentou progressão tumoral ou tornou-se cirurgicamente irressecável durante ou após o tratamento.

No geral, 84 dos 103 pacientes (82%) em ambas as coortes tiveram respostas clínicas completas e 82 pacientes (80%) evitaram completamente a cirurgia. A recorrência foi rara, ocorrendo em apenas cinco pacientes - quatro com recorrências linfonodais e um com recrescimento local no local do tumor primário. A taxa de sobrevida livre de recorrência em dois anos foi de impressionantes 92%, com acompanhamento médio de 20 meses.

Os eventos adversos foram controláveis, com 60% dos pacientes apresentando eventos adversos leves (Grau 1 ou 2), incluindo fadiga, erupção cutânea ou prurido. Eventos graves foram raros e nenhuma morte foi relatada.

A análise do DNA tumoral circulante foi altamente correlacionada com os resultados do tratamento. Os pacientes com respostas clínicas completas demonstraram rápida eliminação do DNA tumoral circulante, enquanto os pacientes com doença residual ou recidiva demonstraram positividade sustentada. Isto destaca o DNA tumoral circulante como um potencial biomarcador em tempo real para monitoramento do tratamento.

As análises genómicas confirmaram a elevada similaridade entre as amostras tumorais iniciais e pós-tratamento, indicando que a maioria das respostas clínicas incompletas não se deveu ao desenvolvimento de novos tumores. Além disso, a retomada do bloqueio PD-1 em pacientes que desenvolveram recorrência resultou na regressão da doença em vários casos, sugerindo que a imunidade imunológica foi preservada.

Andrea Cercek refletiu o significado clínico mais amplo, afirmando: "Isto é muito emocionante e mostra que uma ampla gama de tumores com esta mutação genética, chamada MMRD, pode ser tratada com imunoterapia, substituindo a cirurgia e a radiação e proporcionando aos pacientes uma melhor qualidade de vida". (Nota: Esta é uma paráfrase que resume os resultados e não uma citação direta do artigo do NEJM.)

Este estudo demonstrou que o dostarlimabe neoadjuvante poderia preservar órgãos posteriormente sem comprometer as opções curativas. Notavelmente, os cânceres de próstata e gastroesofágico tiveram menor probabilidade de obter respostas completas, provavelmente devido a diferenças biológicas no microambiente tumoral. Os autores sugerem que mais pesquisas possam esclarecer se durações mais longas de tratamento ou imunoterapia combinada poderiam melhorar as respostas nesses tipos de tumores.

Conclusões

Em conclusão, este estudo mostra que o bloqueio neoadjuvante de PD-1 com dostarlimabe permite a preservação de órgãos em uma grande proporção de pacientes com tumores DMMR em estágio inicial. A maioria dos pacientes obteve controle duradouro da doença sem necessidade de cirurgia, melhorando a qualidade de vida e preservando a função dos órgãos. A recorrência da doença foi rara e muitas vezes controlável com a retirada. No entanto, os autores alertam que estes resultados se baseiam em análises exploratórias com acompanhamento limitado, particularmente para tumores não retais, e são necessários estudos maiores a longo prazo, incluindo ensaios aleatorizados para tipos específicos de cancro, para confirmar totalmente a segurança e eficácia desta abordagem de preparação de órgãos. Estes resultados podem mudar significativamente o paradigma do tratamento para cancros DMMR em fase inicial.

Fontes: