Imunoterapia înlocuiește intervenția chirurgicală pentru cancerele DMMR în stadiu incipient în studiul Landmark

Imunoterapia înlocuiește intervenția chirurgicală pentru cancerele DMMR în stadiu incipient în studiul Landmark

Un studiu de fază 2 arată că blocarea PD-1 poate înlocui în siguranță intervenția chirurgicală pentru multe tipuri de cancer DMMR în stadiu incipient, oferind pacienților șansa de a se vindeca fără intervenții chirurgicale invazive.

Într-un studiu publicat recent înNew England Journal of MedicineUn grup de cercetători a evaluat dacă blocarea neoadjuvantă a morții celulare programate 1 (PD-1) poate obține conservarea organelor la pacienții cu tumori solide cu deficit de reparare a nepotrivirii (DMMR) în stadiu incipient în mai multe tipuri de tumori.

fundal

Imaginați-vă că puteți învinge cancerul fără intervenție chirurgicală. Aproximativ 2-3% din toate tumorile în stadiu solid prezintă DMMR, un defect genetic care face tumorile foarte sensibile la imunoterapie. În setările metastatice, tumorile DMMR răspund remarcabil la blocarea PD-1, indiferent de originea tumorii. Inspirați de succesul în cancerul rectal DMMR, cercetătorii au întrebat: Ar putea fi evitată intervenția chirurgicală în alte tumori DMMR în stadiu incipient? Dacă este eficientă, această strategie ar putea scuti pacienții de proceduri invazive și de dizabilitate pe termen lung. Cu toate acestea, durabilitatea și universalitatea acestei abordări rămân incerte. Cercetătorii au remarcat, de asemenea, că, în timp ce conservarea organelor poate avea efecte grave de modificare a vieții pentru cancerele în care intervenția chirurgicală este deosebit de probabil să aibă efecte grave de schimbare a vieții, cum ar fi cancerele rectale, esofagiene sau vezicii urinare, diferite tipuri de tumori răspund diferit la imunoterapie. Prin urmare, studii suplimentare la scară largă, pe termen lung sunt esențiale pentru a valida aceste rezultate.

Despre studiu

Acest studiu de fază 2 a înrolat pacienți cu tumori solide în stadiul I, II sau III nou diagnosticate care prezentau DMMR. Screening-ul a avut loc la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare și Baptist Health Miami Cancer Institute. Eligibilitatea a necesitat pierderea expresiei proteinelor de reparare a nepotrivirii, în special omologul Mutl 1 (MLH1), omologul Muts 2 (MSH2), omologul Muts 6 (MSH6) sau creșterea segregației postmeiotice 2 (PMS2), care a fost confirmată prin colorare imunohistochimică.

Pacienții au primit dostarlimab, un agent de blocare a PD-1, administrat intravenos în doză de 500 mg la fiecare trei săptămâni timp de șase luni (nouă cicluri). Participanții au fost împărțiți în două cohorte: unul cu cancer rectal avansat local și celălalt cu tumori DMMR non-rectale. Răspunsurile clinice au fost evaluate la opt săptămâni după terapie folosind imagistică și endoscopie specifice tumorii. Pacienții cu un răspuns clinic complet ar putea opta pentru tratament nechirurgical, în timp ce pacienților cu boală reziduală li s-a recomandat intervenția chirurgicală.

Rezultatele primare s-au concentrat pe răspunsuri clinice complete susținute la 12 luni la pacienții cu cancer rectal. Măsurile secundare au inclus supraviețuirea fără recurență, evaluări de siguranță și analize genomice exploratorii. Supravegherea a inclus acid dezoxiribonucleic (ADN) tumoral circulant ca biomarker. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris, iar un comitet de revizuire instituțional a aprobat protocolul. Este important de remarcat că acesta a fost un studiu cu un singur grup fără un braț de control randomizat. Autorii au subliniat că pentru unele tipuri de tumori, în special pentru cele care nu sunt foarte invalidante pentru intervenții chirurgicale (cum ar fi cancerul de colon), pot fi necesare studii randomizate înainte ca schimbările de practică să fie larg răspândite.

Rezultatele studiului

Din cei 124 de pacienți înrolați, 117 au fost incluși după excluderea pacienților cu progresie sau retragere a bolii. Dintre cei 103 care au terminat tratamentul, 49 au avut cancer rectal și 54 au avut tumori non-rectale. Vârsta medie a fost de 57 de ani, 64% prezentând implicarea ganglionilor limfatici la imagistică.

În cohorta 1 (cancer rectal), toți cei 49 de pacienți au obținut un răspuns clinic complet și au ales tratament nonoperator. La 12 luni după tratament, 37 de pacienți și-au menținut răspunsul și au îndeplinit criteriile de eficacitate ale studiului. Rezultatele în cancerul rectal au fost deosebit de impresionante și au fost 100% complete la pacienții tratați. În cohorta 2 (tumori non-rectale), 35 din 54 de pacienți (65%) au obținut un răspuns clinic complet și 33 au ales un tratament nonoperator. Cu toate acestea, autorii au subliniat că analizele asupra tipurilor de tumori non-rectale au fost exploratorii, iar urmărirea mediană pentru recidive în acest grup a fost mai scurtă (14,9 luni), justificând o urmărire mai lungă înainte de a putea fi trase concluzii definitive. Niciun pacient cu un răspuns complet nu a avut progresie tumorală sau nu a devenit nerezecabil chirurgical în timpul sau după tratament.

În general, 84 din 103 pacienți (82%) din ambele cohorte au avut răspunsuri clinice complete, iar 82 de pacienți (80%) au evitat complet intervenția chirurgicală. Recidiva a fost rară, apărând doar la cinci pacienți - patru cu recidive ganglionare și unul cu recreștere locală la locul tumorii primare. Rata de supraviețuire fără recurență la doi ani a fost impresionantă de 92%, cu o urmărire mediană de 20 de luni.

Evenimentele adverse au fost gestionabile, 60% dintre pacienți prezentând evenimente adverse ușoare (Grad 1 sau 2), inclusiv oboseală, erupție cutanată sau prurit. Evenimentele grave au fost rare și nu au fost raportate decese.

Analiza ADN-ului tumoral circulant a fost puternic corelată cu rezultatele tratamentului. Pacienții cu răspunsuri clinice complete au demonstrat eliminarea rapidă a ADN-ului tumoral circulant, în timp ce pacienții cu boală reziduală sau recidivă au demonstrat pozitivitate susținută. Acest lucru evidențiază ADN-ul tumoral circulant ca un potențial biomarker în timp real pentru monitorizarea tratamentului.

Analizele genomice au confirmat o asemănare mare între probele tumorale inițiale și post-tratament, indicând faptul că majoritatea răspunsurilor clinice incomplete nu s-au datorat dezvoltării de noi tumori. În plus, reluarea blocării PD-1 la pacienții care au dezvoltat recurență a dus la regresia bolii în mai multe cazuri, ceea ce sugerează că imunitatea a fost păstrată.

Dr. Andrea Cercek a reflectat semnificația clinică mai largă, declarând: „Acest lucru este foarte incitant și arată că o gamă largă de tumori cu această mutație genetică, numită MMRD, pot fi tratate cu imunoterapie, înlocuind intervenția chirurgicală și radiațiile și oferind pacienților o calitate mai bună a vieții”. (Notă: aceasta este o parafrază care rezumă rezultatele și nu un citat direct din articolul NEJM.)

Acest studiu a demonstrat că dostarlimabul neoadjuvant ar putea conserva organele mai târziu, fără a compromite opțiunile curative. În special, cancerele de prostată și gastroesofagian au fost mai puțin susceptibile de a obține răspunsuri complete, probabil din cauza diferențelor biologice în micromediul tumoral. Autorii sugerează că cercetările suplimentare pot clarifica dacă duratele mai lungi de tratament sau imunoterapia combinată ar putea îmbunătăți răspunsurile la aceste tipuri de tumori.

Concluzii

În concluzie, acest studiu arată că blocarea neoadjuvantă PD-1 cu dostarlimab permite conservarea organelor la o proporție mare de pacienți cu tumori DMMR în stadiu incipient. Majoritatea pacienților au obținut un control durabil al bolii fără a fi supuși unei intervenții chirurgicale, îmbunătățind calitatea vieții și păstrând funcția organelor. Recidiva bolii a fost rară și adesea gestionabilă cu sevraj. Cu toate acestea, autorii avertizează că aceste rezultate se bazează pe analize exploratorii cu urmărire limitată, în special pentru tumorile non-rectale, și studii mai mari pe termen lung, inclusiv studii randomizate pentru anumite tipuri de cancer, sunt necesare pentru a confirma pe deplin siguranța și eficacitatea acestei abordări de pregătire a organelor. Aceste rezultate ar putea schimba semnificativ paradigma de tratament pentru cancerele DMMR în stadiu incipient.

Surse: