Imunoterapia nahrádza chirurgický zákrok pri rakovine DMMR v počiatočnom štádiu v štúdii Landmark

Imunoterapia nahrádza chirurgický zákrok pri rakovine DMMR v počiatočnom štádiu v štúdii Landmark

Štúdia fázy 2 ukazuje, že blokáda PD-1 môže bezpečne nahradiť chirurgický zákrok pri mnohých skorých štádiách rakoviny DMMR a ponúka pacientom šancu na vyliečenie bez invazívneho chirurgického zákroku.

V nedávno publikovanej štúdii vThe New England Journal of MedicineSkupina výskumníkov hodnotila, či blokáda neoadjuvantnej programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) môže dosiahnuť zachovanie orgánov u pacientov so solídnymi nádormi s deficitom opravy v počiatočnom štádiu (DMMR) naprieč viacerými typmi nádorov.

pozadia

Predstavte si, že by ste dokázali poraziť rakovinu bez operácie. Približne 2-3 % všetkých nádorov v solídnom štádiu vykazuje DMMR, genetický defekt, ktorý spôsobuje, že nádory sú vysoko citlivé na imunoterapiu. V metastatických podmienkach DMMR nádory pozoruhodne reagujú na blokádu PD-1 bez ohľadu na pôvod nádoru. Inšpirovaní úspechom pri DMMR rektálnej rakovine sa výskumníci pýtali: Dalo by sa vyhnúť chirurgickému zákroku v iných skorých štádiách DMMR nádorov? Ak je táto stratégia účinná, mohla by ušetriť pacientov od invazívnych procedúr a dlhodobej invalidity. Trvanlivosť a univerzálnosť tohto prístupu však zostáva neistá. Výskumníci tiež poznamenali, že zatiaľ čo konzervácia orgánov môže mať vážne život meniace účinky pri rakovine, kde je obzvlášť pravdepodobné, že operácia bude mať vážne život meniace účinky, ako je rakovina konečníka, pažeráka alebo močového mechúra, rôzne typy nádorov reagujú na imunoterapiu odlišne. Na potvrdenie týchto výsledkov sú preto nevyhnutné ďalšie rozsiahle, dlhodobé štúdie.

O štúdiu

Do tejto štúdie fázy 2 boli zaradení pacienti s novodiagnostikovanými solídnymi nádormi štádia I, II alebo III, ktorí vykazovali DMMR. Skríning sa uskutočnil v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare and Baptist Health Miami Cancer Institute. Oprávnenosť vyžadovala stratu expresie chybných opravných proteínov, konkrétne Mutl homológ 1 (MLH1), Muts homológ 2 (MSH2), Muts homológ 6 (MSH6) alebo postmeiotické zvýšenie segregácie 2 (PMS2), čo bolo potvrdené imunohistochemickým farbením.

Pacienti dostávali dostarlimab, látku blokujúcu PD-1, podávanú intravenózne v dávke 500 mg každé tri týždne počas šiestich mesiacov (deväť cyklov). Účastníci boli rozdelení do dvoch skupín: jedna s lokálne pokročilým karcinómom rekta a druhá s nerektálnymi DMMR nádormi. Klinické odpovede sa hodnotili osem týždňov po liečbe pomocou nádorovo špecifického zobrazovania a endoskopie. Pacienti s klinickou úplnou odpoveďou sa mohli rozhodnúť pre nechirurgickú liečbu, zatiaľ čo pacientom s reziduálnym ochorením sa odporúčalo podstúpiť operáciu.

Primárne výsledky sa zamerali na trvalé klinické úplné odpovede po 12 mesiacoch u pacientov s rakovinou konečníka. Sekundárne opatrenia zahŕňali prežitie bez recidívy, hodnotenia bezpečnosti a prieskumné genómové analýzy. Sledovanie zahŕňalo cirkulujúcu nádorovú deoxyribonukleovú kyselinu (DNA) ako biomarker. Všetci pacienti poskytli písomný informovaný súhlas a protokol schválila inštitucionálna hodnotiaca komisia. Je dôležité poznamenať, že toto bola štúdia s jednou skupinou bez randomizovanej kontrolnej skupiny. Autori zdôraznili, že pre niektoré typy nádorov, najmä tie, ktoré nie sú veľmi znemožňujúce chirurgický zákrok (ako je rakovina hrubého čreva), môžu byť potrebné randomizované štúdie, kým sa zmeny v praxi rozšíria.

Výsledky štúdie

Zo 124 zaradených pacientov bolo 117 zahrnutých po vylúčení pacientov s progresiou ochorenia alebo vysadením. Zo 103, ktorí dokončili liečbu, 49 malo rakovinu konečníka a 54 malo nerektálne nádory. Stredný vek bol 57, pričom 64 % vykazovalo postihnutie lymfatických uzlín pri zobrazovaní.

V kohorte 1 (rakovina konečníka) všetkých 49 pacientov dosiahlo klinickú úplnú odpoveď a zvolilo neoperačnú liečbu. 12 mesiacov po liečbe si 37 pacientov udržalo svoju odpoveď a splnilo kritériá účinnosti štúdie. Výsledky pri rakovine konečníka boli obzvlášť pôsobivé a u liečených pacientov boli 100% úplné. V kohorte 2 (nerektálne tumory) 35 z 54 pacientov (65 %) dosiahlo klinickú kompletnú odpoveď a 33 zvolilo neoperačný manažment. Autori však zdôraznili, že analýzy nerektálnych typov nádorov boli prieskumné a medián sledovania recidív v tejto skupine bol kratší (14,9 mesiaca), čo si vyžaduje dlhšie sledovanie, kým sa dajú vyvodiť definitívne závery. Žiadny pacient s úplnou odpoveďou nemal progresiu nádoru alebo sa nestal chirurgicky neresekovateľným počas liečby alebo po liečbe.

Celkovo malo 84 zo 103 pacientov (82 %) v oboch kohortách klinickú kompletnú odpoveď a 82 pacientov (80 %) sa úplne vyhlo operácii. Recidíva bola zriedkavá, vyskytla sa len u piatich pacientov – u štyroch s recidívami lymfatických uzlín a u jedného s lokálnym opätovným rastom v mieste primárneho nádoru. Dvojročná miera prežitia bez recidívy bola pôsobivých 92 %, s mediánom sledovania 20 mesiacov.

Nežiaduce udalosti boli zvládnuteľné, pričom u 60 % pacientov sa vyskytli mierne nežiaduce udalosti (1. alebo 2. stupeň), vrátane únavy, vyrážky alebo svrbenia. Závažné udalosti boli zriedkavé a neboli hlásené žiadne úmrtia.

Analýza DNA cirkulujúceho nádoru vysoko korelovala s výsledkami liečby. Pacienti s klinickými kompletnými odpoveďami preukázali rýchly klírens cirkulujúcej nádorovej DNA, zatiaľ čo pacienti s reziduálnym ochorením alebo relapsom preukázali trvalú pozitivitu. To zdôrazňuje cirkulujúcu nádorovú DNA ako potenciálny biomarker v reálnom čase na monitorovanie liečby.

Genomické analýzy potvrdili vysokú podobnosť medzi základnými vzorkami a vzorkami nádorov po liečbe, čo naznačuje, že väčšina klinických neúplných odpovedí nebola spôsobená vývojom nových nádorov. Okrem toho obnovenie blokády PD-1 u pacientov, u ktorých došlo k recidíve, viedlo v niekoľkých prípadoch k regresii ochorenia, čo naznačuje, že imunitná imunita bola zachovaná.

Doktorka Andrea Cercek reflektovala širší klinický význam a uviedla: „Je to veľmi vzrušujúce a ukazuje to, že široké spektrum nádorov s touto genetickou mutáciou, nazývanou MMRD, možno liečiť imunoterapiou, ktorá nahradí operáciu a ožarovanie a pacientom poskytne lepšiu kvalitu života.“ (Poznámka: Toto je parafráza zhrňujúca výsledky a nie priama citácia z článku NEJM.)

Táto štúdia preukázala, že neoadjuvantný dostarlimab môže neskôr zachovať orgány bez ohrozenia liečebných možností. Predovšetkým pri rakovine prostaty a gastroezofageálnej rakoviny bola menšia pravdepodobnosť, že dosiahnu úplné odpovede, pravdepodobne v dôsledku biologických rozdielov v mikroprostredí nádoru. Autori naznačujú, že ďalší výskum môže objasniť, či dlhšie trvanie liečby alebo kombinovaná imunoterapia môžu zlepšiť odpovede u týchto typov nádorov.

Závery

Na záver, táto štúdia ukazuje, že neoadjuvantná blokáda PD-1 s dostarlimabom umožňuje zachovanie orgánov u vysokého podielu pacientov s nádormi DMMR v počiatočnom štádiu. Väčšina pacientov dosiahla trvalú kontrolu ochorenia bez podstúpenia chirurgického zákroku, čím sa zlepšila kvalita života a zachovala sa funkcia orgánov. Recidíva ochorenia bola zriedkavá a často zvládnuteľná po vysadení lieku. Autori však upozorňujú, že tieto výsledky sú založené na prieskumných analýzach s obmedzeným sledovaním, najmä pre nerektálne nádory, a na úplné potvrdenie bezpečnosti a účinnosti tohto prístupu prípravy orgánov sú potrebné väčšie dlhodobé štúdie vrátane randomizovaných štúdií pre špecifické typy rakoviny. Tieto výsledky by mohli významne zmeniť liečebnú paradigmu pre včasné štádium rakoviny DMMR.

Zdroje: