Imunoterapija nadomešča kirurški poseg pri raku DMMR v zgodnji fazi v preskušanju Landmark

Imunoterapija nadomešča kirurški poseg pri raku DMMR v zgodnji fazi v preskušanju Landmark

Študija 2. faze kaže, da lahko blokada PD-1 varno nadomesti kirurški poseg pri mnogih zgodnjih stadijih raka DMMR, kar bolnikom ponuja možnost ozdravitve brez invazivne kirurgije.

V nedavno objavljeni študiji vNew England Journal of MedicineSkupina preiskovalcev je ocenila, ali lahko neoadjuvantna blokada programirane celične smrti 1 (PD-1) doseže ohranitev organov pri bolnikih s solidnimi tumorji v zgodnji fazi s pomanjkljivim popravljanjem neusklajenosti (DMMR) pri več vrstah tumorjev.

ozadje

Predstavljajte si, da bi lahko premagali raka brez operacije. Približno 2-3 % vseh solidnih tumorjev ima DMMR, genetsko napako, zaradi katere so tumorji zelo občutljivi na imunoterapijo. V metastatskih okoljih se tumorji DMMR izjemno odzivajo na blokado PD-1 ne glede na izvor tumorja. Navdihnjeni z uspehom pri raku danke DMMR so raziskovalci vprašali: Ali bi se lahko operaciji izognili pri drugih tumorjih DMMR v zgodnji fazi? Če bi bila učinkovita, bi lahko ta strategija bolnikom prihranila invazivne postopke in dolgoročno invalidnost. Vendar ostajata trajnost in univerzalnost tega pristopa negotova. Raziskovalci so tudi ugotovili, da medtem ko lahko ohranjanje organov resno spremeni življenje pri vrstah raka, kjer je verjetnost, da bo operacija resno spremenila življenje, kot so rak danke, požiralnika ali mehurja, se različne vrste tumorjev različno odzivajo na imunoterapijo. Zato so nadaljnje obsežne, dolgoročne študije bistvenega pomena za potrditev teh rezultatov.

O študiju

V to študijo 2. faze so bili vključeni bolniki z na novo diagnosticiranimi solidnimi tumorji stopnje I, II ali III, ki so imeli DMMR. Presejanje je potekalo v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare in Baptist Health Miami Cancer Institute. Ustreznost je zahtevala izgubo izražanja proteinov za popravilo neusklajenosti, zlasti Mutl homologa 1 (MLH1), Muts homologa 2 (MSH2), Muts homologa 6 (MSH6) ali postmejotske segregacije, ki se povečuje 2 (PMS2), kar je bilo potrjeno z imunohistokemičnim barvanjem.

Bolniki so prejemali dostarlimab, zaviralec PD-1, intravensko v odmerku 500 mg vsake tri tedne šest mesecev (devet ciklov). Udeleženci so bili razdeljeni v dve kohorti: ena z lokalno napredovalim rakom danke in druga z nerektalnimi tumorji DMMR. Klinične odzive so ocenili osem tednov po terapiji z uporabo tumorsko specifičnega slikanja in endoskopije. Bolniki s klinično popolnim odzivom so se lahko odločili za nekirurško zdravljenje, medtem ko so bolniki z ostankom bolezni priporočili operacijo.

Primarni rezultati so bili osredotočeni na trajne klinične popolne odzive po 12 mesecih pri bolnikih z rakom danke. Sekundarni ukrepi so vključevali preživetje brez ponovitve, ocene varnosti in raziskovalne genomske analize. Nadzor je vključeval krožečo tumorsko deoksiribonukleinsko kislino (DNK) kot biomarker. Vsi bolniki so dali pisno informirano soglasje in institucionalni revizijski odbor je odobril protokol. Pomembno je omeniti, da je bila to študija ene skupine brez randomizirane kontrolne skupine. Avtorji so poudarili, da so za nekatere vrste tumorjev, zlasti tiste, ki niso zelo onesposobljeni za operacijo (kot je rak debelega črevesa), morda potrebna randomizirana preskušanja, preden se spremembe v praksi razširijo.

Rezultati študije

Od 124 vključenih bolnikov je bilo 117 vključenih po izključitvi bolnikov z napredovanjem bolezni ali odtegnitvijo. Med 103, ki so zaključili zdravljenje, jih je imelo 49 raka na danki in 54 nerektalne tumorje. Mediana starosti je bila 57 let, pri 64 % pa so bile na slikanju prizadete bezgavke.

V kohorti 1 (rak danke) je vseh 49 bolnikov doseglo klinično popoln odziv in izbrali neoperativno zdravljenje. 12 mesecev po zdravljenju je 37 bolnikov ohranilo svoj odziv in izpolnjevalo merila učinkovitosti študije. Rezultati pri raku danke so bili še posebej impresivni in so bili pri zdravljenih bolnikih 100 % popolni. V kohorti 2 (nerektalni tumorji) je 35 od 54 bolnikov (65 %) doseglo klinično popoln odziv, 33 pa se je odločilo za neoperativno zdravljenje. Vendar pa so avtorji poudarili, da so bile analize o vrstah nerektalnih tumorjev raziskovalne in da je bilo mediano spremljanje ponovitev v tej skupini krajše (14,9 meseca), kar upravičuje daljše spremljanje, preden je mogoče sprejeti dokončne zaključke. Pri nobenem bolniku s popolnim odzivom tumor ni napredoval ali pa med zdravljenjem ali po njem ni bilo kirurško resektabilno.

Na splošno je imelo 84 od 103 bolnikov (82 %) v obeh kohortah klinično popoln odziv, 82 bolnikov (80 %) pa se je operaciji popolnoma izognilo. Ponovitev je bila redka, saj se je pojavila le pri petih bolnikih - pri štirih z recidivi bezgavk in pri enem z lokalno ponovno rastjo na mestu primarnega tumorja. Dvoletna stopnja preživetja brez ponovitve je bila impresivnih 92 %, mediana spremljanja pa je bila 20 mesecev.

Neželeni učinki so bili obvladljivi, pri 60 % bolnikov so se pojavili blagi neželeni učinki (1. ali 2. stopnje), vključno z utrujenostjo, izpuščajem ali srbenjem. Resni dogodki so bili redki in niso poročali o smrtnih primerih.

Analiza DNK krožečega tumorja je bila močno povezana z rezultati zdravljenja. Bolniki s klinično popolnim odzivom so pokazali hitro očiščenje krožeče tumorske DNK, medtem ko so bolniki z ostankom bolezni ali ponovitvijo dokazali trajno pozitivnost. To poudarja krožečo tumorsko DNK kot potencialni biomarker v realnem času za spremljanje zdravljenja.

Genomske analize so potrdile visoko podobnost med izhodiščnimi vzorci tumorjev in vzorci tumorjev po zdravljenju, kar kaže, da večina klinično nepopolnih odzivov ni bila posledica razvoja novih tumorjev. Poleg tega je ponovna uvedba blokade PD-1 pri bolnikih, pri katerih se je pojavila ponovitev, v več primerih povzročila regresijo bolezni, kar kaže, da je bila imunska imunost ohranjena.

Dr. Andrea Cercek je odražala širši klinični pomen in izjavila: "To je zelo razburljivo in kaže, da je mogoče široko paleto tumorjev s to gensko mutacijo, imenovano MMRD, zdraviti z imunoterapijo, ki nadomešča operacijo in obsevanje ter bolnikom omogoča boljšo kakovost življenja." (Opomba: to je parafraza, ki povzema rezultate in ne neposreden citat iz članka NEJM.)

Ta študija je pokazala, da bi lahko neoadjuvantni dostarlimab kasneje ohranil organe brez ogrožanja možnosti zdravljenja. Pri raku prostate in gastroezofagealnem raku je manj verjetno, da bosta dosegla popolne odzive, verjetno zaradi bioloških razlik v tumorskem mikrookolju. Avtorji predlagajo, da bi nadaljnje raziskave lahko razjasnile, ali bi daljše trajanje zdravljenja ali kombinirana imunoterapija lahko izboljšala odzive pri teh tipih tumorjev.

Sklepi

Na koncu ta študija kaže, da neoadjuvantna blokada PD-1 z dostarlimabom omogoča ohranitev organov pri velikem deležu bolnikov z zgodnjimi stadiji tumorjev DMMR. Večina bolnikov je brez operacije dosegla trajno kontrolo bolezni, izboljšala kakovost življenja in ohranila delovanje organov. Ponovitev bolezni je bila redka in pogosto obvladljiva z odtegnitvijo. Vendar pa avtorji opozarjajo, da ti rezultati temeljijo na raziskovalnih analizah z omejenim spremljanjem, zlasti za nerektalne tumorje, in da so potrebne večje dolgoročne študije, vključno z randomiziranimi preskušanji za specifične vrste raka, za popolno potrditev varnosti in učinkovitosti tega pristopa priprave organov. Ti rezultati bi lahko bistveno spremenili paradigmo zdravljenja raka DMMR v zgodnji fazi.

Viri: