Immunterapi ersätter kirurgi för DMMR-cancer i tidigt stadium i Landmark-studien

Immunterapi ersätter kirurgi för DMMR-cancer i tidigt stadium i Landmark-studien

En fas 2-studie visar att PD-1-blockad på ett säkert sätt kan ersätta kirurgi för många DMMR-cancer i tidigt stadium, vilket ger patienter en chans till ett botemedel utan invasiv kirurgi.

I en nyligen publicerad studie iNew England Journal of MedicineEn grupp utredare utvärderade om blockad av neoadjuvant programmerad celldöd 1 (PD-1) kan uppnå organbevarande hos patienter med solida tumörer med brist på DMMR (mismatch reparation) i ett tidigt stadium över flera tumörtyper.

bakgrund

Tänk dig att kunna besegra cancer utan operation. Cirka 2-3 % av alla tumörer i fast stadium uppvisar DMMR, en genetisk defekt som gör tumörer mycket känsliga för immunterapi. I metastaserande miljöer svarar DMMR-tumörer anmärkningsvärt på PD-1-blockad oavsett tumörursprung. Inspirerade av framgången inom DMMR rektalcancer frågade forskarna: Kan operation undvikas i andra DMMR-tumörer i tidigt stadium? Om den är effektiv kan denna strategi bespara patienter invasiva procedurer och långvariga funktionshinder. Men hållbarheten och universaliteten av detta tillvägagångssätt är fortfarande osäkert. Forskarna noterade också att även om organkonservering kan ha allvarliga livsförändrande effekter för cancer där operation är särskilt sannolikt att ha allvarliga livsförändrande effekter, såsom cancer i ändtarmen, matstrupen eller urinblåsan, svarar olika tumörtyper olika på immunterapi. Därför är ytterligare storskaliga långtidsstudier väsentliga för att validera dessa resultat.

Om studien

Denna fas 2-studie inkluderade patienter med nyligen diagnostiserade solida tumörer i stadium I, II eller III som uppvisade DMMR. Screening ägde rum på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford Healthcare och Baptist Health Miami Cancer Institute. Kvalificering krävde förlust av uttryck av felparningsreparationsproteiner, specifikt Mutl-homolog 1 (MLH1), Muts-homolog 2 (MSH2), Muts-homolog 6 (MSH6), eller postmeiotisk segregation ökande 2 (PMS2), vilket bekräftades genom immunhistokemisk färgning.

Patienterna fick dostarlimab, ett PD-1-blockerande medel, administrerat intravenöst i en dos på 500 mg var tredje vecka under sex månader (nio cykler). Deltagarna delades in i två kohorter: en med lokalt avancerad rektalcancer och den andra med icke-rektala DMMR-tumörer. Kliniska svar bedömdes åtta veckor efter terapi med användning av tumörspecifik avbildning och endoskopi. Patienter med ett kliniskt fullständigt svar kunde välja icke-kirurgisk behandling, medan patienter med kvarvarande sjukdom rekommenderades att genomgå operation.

De primära resultaten fokuserade på ihållande kliniska kompletta svar efter 12 månader hos patienter med rektalcancer. Sekundära åtgärder inkluderade återfallsfri överlevnad, säkerhetsbedömningar och explorativa genomiska analyser. Övervakningen inkluderade cirkulerande tumördeoxiribonukleinsyra (DNA) som en biomarkör. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke och en institutionell granskningsnämnd godkände protokollet. Det är viktigt att notera att detta var en engruppsstudie utan en randomiserad kontrollarm. Författarna betonade att för vissa tumörtyper, särskilt de som inte är mycket invalidiserande för kirurgi (som tjocktarmscancer), kan randomiserade studier behövas innan förändringar i praktiken är utbredda.

Studieresultat

Av 124 inkluderade patienter inkluderades 117 efter exkludering av patienter med sjukdomsprogression eller abstinens. Bland de 103 som avslutade behandlingen hade 49 rektalcancer och 54 hade icke-rektala tumörer. Medianåldern var 57, där 64 % visade lymfkörtelpåverkan vid bildbehandling.

I kohort 1 (ändtarmscancer) uppnådde alla 49 patienter ett kliniskt fullständigt svar och valde icke-operativ behandling. 12 månader efter behandlingen behöll 37 patienter sitt svar och uppfyllde studiens effektkriterier. Resultaten vid ändtarmscancer var särskilt imponerande och var 100 % kompletta hos behandlade patienter. I kohort 2 (icke-rektala tumörer) uppnådde 35 av 54 patienter (65%) kliniskt fullständigt svar och 33 valde icke-operativ behandling. Författarna betonade dock att analyserna av icke-rektala tumörtyper var utforskande och medianuppföljningen för återfall i denna grupp var kortare (14,9 månader), vilket motiverade längre uppföljning innan definitiva slutsatser kan dras. Ingen patient med ett fullständigt svar hade tumörprogression eller blev kirurgiskt inoperabel under eller efter behandlingen.

Totalt sett hade 84 av 103 patienter (82%) i båda kohorterna kliniska fullständiga svar och 82 patienter (80%) undvek operation helt. Återfall var sällsynt och förekom hos endast fem patienter - fyra med lymfkörtelrecidiv och en med lokal återväxt på det primära tumörstället. Den tvååriga återfallsfria överlevnaden var imponerande 92 %, med en medianuppföljning på 20 månader.

Biverkningar var hanterbara, med 60 % av patienterna som upplevde lindriga biverkningar (grad 1 eller 2), inklusive trötthet, hudutslag eller klåda. Allvarliga händelser var sällsynta och inga dödsfall rapporterades.

Analys av cirkulerande tumör-DNA var starkt korrelerad med behandlingsresultat. Patienter med kliniska fullständiga svar visade snabb clearance av cirkulerande tumör-DNA, medan patienter med kvarvarande sjukdom eller återfall visade ihållande positivitet. Detta framhäver cirkulerande tumör-DNA som en potentiell biomarkör i realtid för behandlingsövervakning.

Genomiska analyser bekräftade hög likhet mellan baslinje- och tumörprover efter behandling, vilket tyder på att de flesta kliniska ofullständiga svar inte berodde på utvecklingen av nya tumörer. Vidare resulterade återupptagande av PD-1-blockad hos patienter som utvecklade återfall i sjukdomsregression i flera fall, vilket tyder på att immunförsvaret bevarades.

Dr Andrea Cercek reflekterade den bredare kliniska betydelsen och sa: "Detta är väldigt spännande och visar att ett brett spektrum av tumörer med denna genetiska mutation, som kallas MMRD, kan behandlas med immunterapi, vilket ersätter kirurgi och strålning och ger patienterna en bättre livskvalitet." (Obs: Detta är en omskrivning som sammanfattar resultaten och inte ett direkt citat från NEJM-artikeln.)

Denna studie visade att neoadjuvant dostarlimab kunde bevara organ senare utan att kompromissa med botande alternativ. Noterbart var prostatacancer och gastroesofageal cancer mindre benägna att uppnå fullständiga svar, troligtvis på grund av biologiska skillnader i tumörens mikromiljö. Författarna föreslår att ytterligare forskning kan klargöra om längre behandlingsperioder eller kombinationsimmunterapi kan förbättra svaren hos dessa tumörtyper.

Slutsatser

Sammanfattningsvis visar denna studie att neoadjuvant PD-1-blockad med dostarlimab möjliggör organkonservering hos en hög andel patienter med DMMR-tumörer i tidigt stadium. De flesta patienter uppnådde varaktig sjukdomskontroll utan att genomgå kirurgi, vilket förbättrade livskvaliteten och bibehöll organfunktionen. Återkommande sjukdom var sällsynt och ofta hanterbar med abstinens. Författarna varnar dock för att dessa resultat är baserade på utforskande analyser med begränsad uppföljning, särskilt för icke-rektala tumörer, och större långtidsstudier, inklusive randomiserade prövningar för specifika cancertyper, behövs för att fullständigt bekräfta säkerheten och effektiviteten av denna organförberedelsemetod. Dessa resultat kan avsevärt förändra behandlingsparadigmet för DMMR-cancer i ett tidigt stadium.

Källor: