在 Landmark 试验中，免疫疗法取代了早期 DMMR 癌症的手术

在 Landmark 试验中，免疫疗法取代了早期 DMMR 癌症的手术

一项 2 期研究表明，PD-1 阻断可以安全地替代许多早期 DMMR 癌症的手术，为患者提供无需侵入性手术即可治愈的机会。

在最近发表的一项研究中新英格兰医学杂志一组研究人员评估了新辅助程序性细胞死亡 1 (PD-1) 阻断是否可以在多种肿瘤类型的早期错配修复缺陷 (DMMR) 实体瘤患者中实现器官保存。

背景

想象一下无需手术就能战胜癌症。大约 2-3% 的实体瘤表现出 DMMR，这是一种使肿瘤对免疫治疗高度敏感的遗传缺陷。在转移性环境中，无论肿瘤起源如何，DMMR 肿瘤对 PD-1 阻断都有显着反应。受到 DMMR 直肠癌成功的启发，研究人员提出疑问：其他早期 DMMR 肿瘤是否可以避免手术？如果有效，这一策略可以使患者免受侵入性手术和长期残疾。然而，这种方法的持久性和普遍性仍不确定。研究人员还指出，虽然器官保存可能对癌症产生严重的改变生活的影响，而手术尤其可能产生严重改变生活的影响，例如直肠癌、食管癌或膀胱癌，但不同的肿瘤类型对免疫治疗的反应不同。因此，进一步大规模、长期的研究对于验证这些结果至关重要。

关于该研究

这项 2 期研究纳入了新诊断的 I、II 或 III 期实体瘤且表现出 DMMR 的患者。筛查在纪念斯隆凯特琳癌症中心、哈特福德医疗中心和浸信会健康迈阿密癌症研究所进行。资格要求错配修复蛋白表达缺失，特别是 Mutl 同源物 1 (MLH1)、Muts 同源物 2 (MSH2)、Muts 同源物 6 (MSH6) 或减数分裂后分离增加 2 (PMS2)，这通过免疫组织化学染色得到证实。

患者接受 dostarlimab（一种 PD-1 阻断剂）静脉注射，每三周一次 500 mg，持续六个月（九个周期）。参与者被分为两组：一组患有局部晚期直肠癌，另一组患有非直肠 DMMR 肿瘤。治疗后八周使用肿瘤特异性成像和内窥镜检查评估临床反应。临床完全缓解的患者可以选择非手术治疗，而有残留病灶的患者则建议进行手术治疗。

主要结局集中于直肠癌患者 12 个月时的持续临床完全缓解。次要指标包括无复发生存期、安全性评估和探索性基因组分析。监测包括循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）作为生物标志物。所有患者均提供了书面知情同意书，机构审查委员会批准了该方案。值得注意的是，这是一项没有随机对照组的分组研究。作者强调，对于某些肿瘤类型，特别是那些手术不严重的肿瘤类型（例如结肠癌），在实践改变广泛之前可能需要进行随机试验。

研究结果

在 124 名入组患者中，排除疾病进展或停药的患者后，纳入了 117 名患者。在完成治疗的 103 人中，49 人患有直肠癌，54 人患有非直肠肿瘤。中位年龄为 57 岁，其中 64% 的影像学显示淋巴结受累。

在队列 1（直肠癌）中，所有 49 名患者均获得临床完全缓解并选择非手术治疗。治疗后 12 个月，37 名患者保持了反应并符合研究的疗效标准。直肠癌的结果尤其令人印象深刻，并且在接受治疗的患者中 100% 完成。在队列 2（非直肠肿瘤）中，54 名患者中的 35 名（65%）实现了临床完全缓解，33 名患者选择了非手术治疗。然而，作者强调，对非直肠肿瘤类型的分析是探索性的，该组复发的中位随访时间较短（14.9 个月），需要更长时间的随访才能得出明确的结论。完全缓解的患者在治疗期间或治疗后均未出现肿瘤进展或变得无法手术切除。

总体而言，两个队列中的 103 名患者中有 84 名 (82%) 获得了临床完全缓解，82 名患者 (80%) 完全避免了手术。复发很少见，仅发生在 5 名患者中，其中 4 名出现淋巴结复发，1 名原发肿瘤部位出现局部再生。中位随访时间为 20 个月，两年无复发生存率高达 92%，令人印象深刻。

不良事件是可控的，60% 的患者出现轻度不良事件（1 级或 2 级），包括疲劳、皮疹或瘙痒。严重事件很少发生，也没有死亡报告。

循环肿瘤 DNA 分析与治疗结果高度相关。临床完全缓解的患者表现出循环肿瘤 DNA 的快速清除，而残留疾病或复发的患者则表现出持续的阳性反应。这凸显了循环肿瘤 DNA 作为治疗监测的潜在实时生物标志物。

基因组分析证实了基线和治疗后肿瘤样本之间的高度相似性，表明大多数临床不完全反应并不是由于新肿瘤的发展造成的。此外，在出现复发的患者中恢复PD-1阻断导致一些病例的疾病消退，这表明免疫免疫力得以保留。

Andrea Cercek 博士反映了更广泛的临床意义，他表示：“这非常令人兴奋，并表明具有这种基因突变（称为 MMRD）的多种肿瘤可以通过免疫疗法进行治疗，取代手术和放疗，并为患者提供更好的生活质量。” （注：这是对结果的总结，而不是直接引用 NEJM 文章。）

这项研究表明，新辅助 dostarlimab 可以在不影响治疗选择的情况下保留器官。值得注意的是，前列腺癌和胃食管癌不太可能实现完全缓解，这可能是由于肿瘤微环境的生物学差异。作者认为，进一步的研究可能会阐明更长的治疗持续时间或联合免疫疗法是否可以改善这些肿瘤类型的反应。

结论

总之，这项研究表明，使用 dostarlimab 进行新辅助 PD-1 阻断能够使大部分早期 DMMR 肿瘤患者保留器官。大多数患者无需接受手术即可实现持久的疾病控制，提高生活质量并保留器官功能。疾病复发很少见，并且通常可以通过停药来控制。然而，作者警告说，这些结果基于探索性分析，随访有限，特别是对于非直肠肿瘤，需要进行更大规模的长期研究，包括针对特定癌症类型的随机试验，以充分证实这种器官制备方法的安全性和有效性。这些结果可能会显着改变早期 DMMR 癌症的治疗模式。

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