FDA-zugelassenes Osteoporose-Medikament kann seltene genetische Herzerkrankungen behandeln

Ein Forschungsteam, das von Wissenschaftlern am University of Arizona College of Medicine geleitet wurde-Tucson stellte fest, dass ein Osteoporose-Medikament einer seltenen genetischen Mutation entgegenwirken könnte, die einer Art von Herzerkrankungen zugrunde liegt. Die Ergebnisse wurden heute im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht und könnten Auswirkungen auf die Behandlung anderer seltener Krankheiten haben.

Dilatierte Kardiomyopathie ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch schwache Herzmuskeln definiert sind. DCM verursacht häufig lebensbedrohliche Komplikationen, wenn das Herz darum kämpft, Blut zu pumpen. Laut der American Heart Association ist DCM am wahrscheinlichsten Kinder und Erwachsene unter 50 Jahren.

Die natürliche Reaktion des Körpers auf ein schwaches Herz besteht darin, es zu Overdrive zu zwingen, um die Blutversorgung für jede Ecke des Körpers zu gewährleisten.

„Der Herzvertrag härter und schneller macht es viel schlechter – es brennt schneller aus“, sagte der Co -Senior -Autor Hesham Sadek, MD, PhD, Direktor des Sarver Heart Center und Chef der Division für Kardiologie am College of Medicine – Tucson.

Bei einer großen Untergruppe von Patienten ist DCM mit mindestens einer von Hunderten verschiedener genetischer Mutationen assoziiert und bietet potenzielle Ziele für Präzisionsbehandlungen, die auf das Individuum zugeschnitten sind.

Vielleicht sind 30% oder 40% der DCM auf genetische Mutation zurückzuführen. Bisher haben wir keine mutationsspezifischen Therapien. Es ist unwahrscheinlich, dass Pharmaunternehmen ein bestimmtes Arzneimittel entwickeln, da es genügend mutierte Patienten geben muss, um dies lebensfähig zu machen. Leider sind einige dieser Mutationen sehr, sehr selten – vielleicht sogar eine Handvoll Patienten. „

Hesham Sadek, MD, PhD, Regisseur, Sarver Heart Center

Da Pharmaunternehmen unwahrscheinlich Forschungsgelder investieren, um genetische Erkrankungen zu untersuchen, die so wenige Menschen betreffen, verfolgte Sadek einen weiteren Ansatz.

„Wir können ein Medikament einnehmen, das für eine andere Erkrankung zugelassen ist, und es verwenden, um einige dieser seltenen Mutationen zu behandeln“, sagte er. „Arzneimittelverbrauch mit FDA-zugelassenen Arzneimitteln ist eine schnelle Strecke, um diese Therapien zu Patienten zu bringen.“

Die Herzpumpe wird von einem „Motor“ angetrieben, der aus vielen Bestandteilen besteht – Proteine. Ein mutiertes Protein ist ein fehlerhafter Teil und beeinflusst, wie gut dieser Motor läuft.

„Eine Mutation könnte dieses Protein aus der Form beugen und es in diesem Motor nicht richtig arbeiten lassen“, sagte Sadek. „Wenn Sie ein Medikament finden, das das mutierte Protein wieder in Form bringt, können Sie die Struktur korrigieren.“

Das Team konzentrierte sich auf K210Del, die erste DCM-assoziierte Mutation, um zu untersuchen, wie seine fehlerhafte Form verhindern, dass der Motor des Herzens reibungslos verläuft.

Das Team von Sadek war das erste, das ein 3-D-Modell von K210DEL erstellte und es mit seinem gesunden Gegenstück vergleicht, um festzustellen, wo es falsch ist und wie es mit umgebenden Proteinen interagiert, um den Motor zu verlangsamen.

Als nächstes nutzten sie die Kraft von Supercomputern und künstlichen Intelligenz, um 2.000 von FDA zugelassene Medikamente zu überprüfen, um festzustellen, ob einer von ihnen wahrscheinlich an das unkassierte Protein binden und es wieder in seine korrekte Position schieben.

„Die fünf oder sechs Medikamente wurden alle für Osteoporose verwendet“, sagte Sadek.

Nach weiteren Tests in Zellkulturen und Tiermodellen verfeinerten sie die Ergebnisse.

„Nur eines der Medikamente, Risedronat, korrigierte die Proteinform wieder normal“, sagte Sadek. „Zum ersten Mal in einem Tiermodell fanden wir ein von der FDA zugelassenes Medikament, das eine Genmutation korrigieren und die Herzfunktion normalisieren kann.“

Das Team von Sadek arbeitet mit dem National Cardiovascular Research Center in Spanien zusammen, um die Wirksamkeit von Risedronat in zwei Familien mit der K210Del -Mutation zu bewerten.

Sadek sagt, dass zwar Krebs- und Mukoviszidose -Forscher einen ähnlichen Ansatz verfolgt haben, dies jedoch das erste Mal, dass „Strukturkorrektur“ auf Herzerkrankungen angewendet wurde.

Zusammen mit dem Co-Senior-Autor Sakthivel Sadayappan, PhD, MBA, Associate Director des Sarver Heart Centers und Leiterin der Abteilung für Zell- und Molekularmedizin am College of Medicine-Tucson, plant Sadek, weiterhin nach FDA-zugelassene Medikamente zu suchen, um andere seltene Mutationen zu behandeln, die Herzkrankheiten antreiben. Wenn keiner existiert, können sie die Suche um Tausende von Medikamenten erweitern, die es nie auf den Markt schafften, und danach das Netz noch weiter erweitert, um Milliarden von Molekülen zu enthalten, die zuvor von Wissenschaftlern noch nicht untersucht wurden.

„Die Anzahl der Moleküle ist im Grunde unendlich“, sagte er. „Deshalb bin ich zu Sarver gekommen – um ein Programm zu entwickeln, das entweder von FDA zugelassene Medikamente oder neue Moleküle an Patienten mit seltenen kardiovaskulären Erkrankungen entspricht.“

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