Dual -Cancer -Medikamente stellt das Gedächtnis wieder her und neu verdrahtet Gehirnzellen in Alzheimer -Mausmodellen um

Eine bahnbrechende Studie zeigt, dass zwei repurponierte Krebsmedikamente im Zusammenhang eine komplexe Dysfunktion des Gehirnzells korrigieren und das Gedächtnis in Alzheimer-Mausmodellen wiederherstellen können und Hoffnung auf neue mehrtitierte Therapien bieten.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie ZelleEine Gruppe von Forschern untersuchte, ob die Kombination des Aromataseinhibitors Letrozol und des Topoisomerase -I -Inhibitors Irinotecan die transkriptomischen Störungen vom Typ Zell -Typ umkehren und die Wahrnehmung und Pathologie in Alzheimer -Krankheit (AD) -Modellen (AD) verbessern konnten.

Hintergrund

Alle drei Sekunden entwickelt jemand Demenz, und mehr als 50 Millionen Menschen weltweit leben jetzt mit AD, eine Zahl, die bis 2050 verdreifacht. Bestehende monoklonale Antikörper verlangsamen Amyloid -Beta (Aβ) -Anakkumulation und lassen die meisten Patienten kognitiv beeinträchtigt, teilweise, weil AD miteinander verbundene neuronale und glische Dysfunktionen beinhaltet.

Neuere Studien zur RNA-Sequenzierung (SNRNA-Seq) Single-Nucleus-RNA-Sequenzierung (SNRNA-seq) haben gezeigt, dass exzitatorische Neuronen, inhibitorische Neuronen, Mikroglia, Astrozyten und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) jeweils unterschiedliche und interagierende degenerative Programme folgen.

Die Wiederverwendung von zugelassenen Medikamenten bietet einen schnelleren und sichereren Weg zur Intervention, aber die Kandidaten mit Einzelziel-Kandidaten haben diese zelluläre Heterogenität selten an. Daher erfordert die Korrektur von Netzwerken vom Typ Multi-Zell-Typ die Erkundung.

Die Studie identifizierte 25 Arzneimittel mit vorhergesagten Effekten vom Multi-Zell-Typ, aber nur fünf zeigten ein verringertes AD-Risiko in den klinischen Aufzeichnungen des Menschen, einschließlich Letrozol und Irinotecan, die für ihr komplementäres neuronales und gliales Ziel priorisiert wurden. Weitere Untersuchungen sollten bestimmen, ob Dual-Action-Regime in einen dauerhaften klinischen Nutzen führen und die in präklinischen Modellen beobachteten geschlechtsspezifischen Reaktionen behandeln.

Über die Studie

Das erste Computer-Screening identifizierte 86 potenzielle Arzneimittel, die auf einzelne AD-betroffene Zelltypen abzielen und später auf 25 Kandidaten raffiniert wurden, die voraussichtlich über mehrere Zelltypen hinweg funktionieren.

Die Ermittler haben zuerst integrierte humane post-mortem-snRNA-seq-Datensätze aus drei unabhängigen Studien abgebaut, um zellspezifische AD-Expressionssignaturen zu erzeugen. Anschließend stimmten sie diese gegen das CMAP -Kompendium (Connectivity Map), eine Datenbank mit Arzneimittelstörungen, hauptsächlich unter Verwendung von Krebszelllinien, um Arzneimittel zu identifizieren, deren Störungsprofile umgekehrt mit Krankheitsmustern korrelierten.

Analyse der elektronischen Krankenakten (EMR) von 1,4 Millionen Erwachsenen im Alter von ≥ 65 Jahren in sechs kalifornischen Gesundheitssystemen ergaben, dass die Exposition gegenüber Letrozol oder Irinotecan nach einer neigungsübergreifenden Anpassung für Demografien, komorbidische und Krebsanzeigen korrelierte.

Bemerkenswerterweise haben Krebspatienten ein niedrigeres Basis -AD -Risiko, und die Auswirkungen von Letrozol bei Männern waren aufgrund begrenzter Daten nicht schlüssig.

Um die Kausalität zu validieren, überquerten die Forscher mit den mutierten P301S-mutierten Tau-transgenen (PS19) -Mäusen die 5xfad-Amyloid-überproduzierenden Mäuse. Sie vergeben 20 geschlechtsgeschlechtliche, doppelt-transgene Tiere für jeweils vier Gruppen: Fahrzeug, Letrozol (1 mg/kg), Irinotecan (10 mg/kg) oder die Kombination, die jeden zweiten Tag von intraperitonealer Injektion für drei Monate ab 4 bis 5 Monaten verabreicht wurde.

Morris Water Labyrinth beurteilte räumliches Lernen, während das Gehirn der schwarzen Sudan-Schwarzvolumetrie, der Thioflavin-Aβ-Färbung, der phosphorylierten Tau (P-TAU) immunfluoreszenz, der Iba1-Mikroglial- und GFAP-Astrozytik-Histologie sowie den neuronalen Landkreisen von Iba1 unterzogen wurde. Parallele Hippocampus-snRNA-Seq-Bibliotheken wurden unter Verwendung der Chromentechnologie von 10-facher Genomics hergestellt und mit UMAP-Clustering analysiert, um medikamenteninduzierte transkriptomische Verschiebungen zu kartieren.

Studienergebnisse

Während sechs Tagen des versteckten Plattformtrainings unterschieden sich die Schwimmlatenzen nicht zwischen den Gruppen und bestätigten die gleiche Basisleistung in den beiden Gruppen. In Sondenversuchen verbrachten nur mit Kombination behandelte Mäuse signifikant mehr Zeit und machten im Zielquadrant sowohl 24 Stunden als auch 72 Stunden mehr Kreuzungen, was die Wiederherstellung sowohl des kurz- als auch des langfristigen räumlichen Gedächtnisses zeigt. Im Gegensatz dazu zeigten einzelne Wirkstoffe einen teilweisen Nutzen bei Männern, während die Frauen vernachlässigbare Verbesserungen sahen. Sehschärfe und Motilität waren unverändert, ohne sensomotorische Störungen.

Morphologisch reduzierten alle Behandlungen die Hippocampus -Atrophie, aber die Kombination erreichte die größte Volumenkonservierung. Die Aβ-Plaque-Belastung fiel über Gruppen zurück, doch die P-TAU-Ablagerung nahm nur mit einer Doppeltherapie ab und stimmte mit seiner einzigartigen kognitiven Wirksamkeit aus.

Irinotecan allein oder in Kombination reduzierte die Mikrogliose (IBA1 -Fläche) und die Letrozol -Monotherapie den neuronalen Ca1 -Verlust signifikant, während Astrozytose (GFAP) unter Irinotecan allein geringfügig fiel. Mechanistisch konservierte Letrozol Neuronen, während Irinotecan die gliasische Entzündung temperierte – Effekte, die additiv kombinierten.

Auf transkriptomischer Ebene erweiterte die Kombinationstherapie die Proportionen von Pyramidenneuronen von CA1 und CA3 in Hippocampuskern. Die Zell-Zell-Kommunikationsanalyse zeigte eine gedämpfte hyperaktive Signalübertragung von Glia bis zu Neuronen. In sechs Hauptzelltypen kontrollierte die Regime -AD -Signaturgene, insbesondere die APOE -Expression in Mikroglia, Astrozyten und OPCs.

Gene-Ontologie-Anreicherung gebundene umgekehrte neuronale Gene an Östrogensignalisierung und synaptische Plastizität, die mit der Aromatase-Blockade von Letrozol ausgerichtet sind, während die Glia-Umkehrungen oxidatives Stress-Behinderung und Cholesterintransport hervorgehoben wurden, das mit dem entzündungshemmenden Profil von Irinotecan entspricht.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lieferte die Letrozol-IRinotecan-Kombination eine konvergente, zelltypgesteuerte Therapie, die eine Monotherapie durch die Wiederherstellung des Gedächtnisses, die Schrumpfung von Aβ-Plaques, die Senkung der P-TAU-Ablagerung, die Dämpfung von Mikrogliose und die Astrozytose und das Bewahren von Hippocamal-Neuronen übertraf. SNRNA-seq bestätigte, dass das Regime-reumed-krankheitsspezifische Gennetzwerke in Neuronen und Glia wieder verdrahtete.

Diese präklinischen Ergebnisse, gemildert durch methodische Einschränkungen (z. B. von Krebszellen abgeleitete Arzneimittelsignaturen), unterstützen repurponierte Mehrzielstrategien für AD und rechtfertigen klinische Studien, in denen dieses erschwingliche Antikrebs-Duo in gefährdeten Populationen getestet wird, wobei der Schwerpunkt auf sexspezifische Wirksamkeit liegt.

Quellen: