Neues Molekül zeigt vielversprechend bei der Behandlung von Paracetaminophen-induzierter Leberverletzung
Paracetamol ist einer der häufigsten Schmerzmittel und kommt in Hunderten verschiedener Medikamente vor. Während in den empfohlenen Dosen sicher ist, ist die Überdosierung von Paracetamol in den USA die häufigste Ursache für akute Leberverletzung. Forscher schlagen vor, dass ein neues Molekül das Potenzial zur Behandlung von Paracetaminophen-induzierter Leberverletzung (AILI) und anderen entzündlichen Erkrankungen hat. Sie führten einen kleinen Mausversuch durch und stellten fest, dass die neue Verbindung die von AILI verursachte Leberentzündung verringerte und die Leberschäden verhinderte.
Jannatun Nayem Namme, Doktorand an der Virginia Commonwealth University, wird die Ergebnisse ihres Teams beim Herbsttreffen der American Chemical Society (ACS) präsentieren. ACS Herbst 2025 findet vom 17. bis 21. August statt; Es verfügt über etwa 9.000 Präsentationen zu einer Reihe von wissenschaftlichen Themen.
Die meisten Überdosierungen von Paracetamol sind zufällig, häufig aufgrund von Menschen, die mehrere Produkte, die die Schmerzmittel enthalten, unbeabsichtigt verbrauchen oder die Dosierung falsch interpretieren. Nach einer empfohlenen Menge Acetamol konvertiert die Leber einer Person einen kleinen Prozentsatz davon in ein toxisches Molekül namens N-Acetyl-P-Benzoquinon-Imin (NAPQI). Normalerweise kann die Leber NAPQI schnell in eine ungiftige Form metabolisieren. Aber wenn eine Person zu viel Paracetamol einnimmt, baut sich NAPQI auf und verursacht irreversible Zellschäden, was zu Leberverletzungen oder zum Tod führt. Derzeit ist N-Acetylcystein das einzige Medikament zur Behandlung von Aili und muss innerhalb von acht Stunden nach Überdosierung verabreicht werden.
Um neuartige Behandlungen für entzündliche Erkrankungen wie AILI und neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln, konzentrierten sich Namme und ihre Kollegen, die sich zuvor auf kleine Moleküle konzentrierten, die die Aktivität von entzündungsanfälligen Proteinen verringern, die als Fluammasome bekannt sind. Inflammasome sind auch an Pyroptose beteiligt, eine Art von Zelltod im Zusammenhang mit AILI. Während der Entwicklung von Inflammasom -Inhibitoren stellten die Forscher fest, dass einige der von ihnen erzeugten Verbindungen auf ein spezifisches entzündliches Protein namens Gadermin D (GSDMD) abzielen könnten. GSDMD ist an Pyroptose beteiligt.
Namme und das Team synthetisierten mehrere verschiedene GSDMD-inhibierende Verbindungen und testeten sie auf ihre Fähigkeit, an GSDMD zu binden. Sie entdeckten, dass ein kleines Molekül, das sie mit YM81 markierten, selektiv an GSDMD bindet und die Pyroptose initiiert.
Als nächstes behandelten die Forscher fünf Mäuse mit AILI mit YM81 und verglichen sie mit 10 Mäusen, die ein Placebo gaben. Sie überwachten das Ausmaß der Leberschädigung bei den Tieren 17 Stunden nach der Überdosierung von Paracetamol. Im Vergleich zur Placebo -Gruppe hatten Mäuse, die mit YM81 behandelt wurden, signifikant niedrigere Alanin -Transaminase- und Aspartattransaminase, zwei Biomarker von Leberverletzungen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die YM81 -Behandlung dazu beigetragen hat, die Leberentzündung durch Hemmung von GSDMD zu verringern.
Shijun Zhang, der Hauptforscher der Studie, sagt, dass YM81 in den frühen Stadien der Arzneimittelentwicklung liegt. „In Zukunft werden wir uns darauf konzentrieren, YM81 zu optimieren, um seine Wirksamkeit, Sicherheit und Stabilität zu erhöhen, und auch sein therapeutisches Potenzial in zusätzlichen Tiermodellen untersuchen„, sagt er.
Namme fügt hinzu, dass GSDMD -Inhibitoren wie YM81 das Potenzial haben, andere entzündliche Erkrankungen zu behandeln. „GSDMD ist ein häufiges Protein, das an mehreren entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen wie Arthritis, Sepsis und Gicht beteiligt ist„Sie sagt.“Das Targeting von GSDMD könnte eine therapeutische Strategie bieten, um Entzündungen und Schäden durch mehrere Krankheiten und Ursachen zu verringern. „
Die Forschung wurde teilweise vom Nationalen Institut für Altern der US -amerikanischen National Institutes of Health finanziert.
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