Off-Label-Medikament hilft einem Jungen mit Autismus beim Sprechen, sagen Eltern. Doch Experten wollen mehr Daten.

Was Sie über Leucovorin als mögliche Behandlung von Autismus wissen solltenSpielen

Caroline Connors Sorgen um die Entwicklung ihres Sohnes begannen etwa an seinem ersten Geburtstag, als ihr auffiel, dass er weder sprach noch Worte benutzte. Ihr Kinderarzt schien sich keine Sorgen zu machen, aber die Sprachverzögerung blieb bestehen. Im Alter von 2½ Jahren wurde bei Mason Autismus diagnostiziert.

Die Connors begaben sich auf eine Mission und suchten nach etwas, das helfen könnte.

„Wir haben gerade angefangen, selbst zu recherchieren. Und da stieß mein Mann Joe bei einer Forschungsstudie, die er durchführte, auf Dr. Frye“, sagte Caroline.

Richard Frye, ein pädiatrischer Neurologe, ist einer von vielen Ärzten, die nach Behandlungen suchen, die Kindern mit Autismus helfen können. Er erforscht Leucovorin, ein kostengünstiges Generikum auf Basis von Folsäure, auch bekannt als Folsäure oder Vitamin B9. Leucovorin wird derzeit verschrieben, um die Nebenwirkungen einer Krebs-Chemotherapie zu lindern. Schwangeren werden Multivitamine mit Folsäure verschrieben, um Neuralrohrdefekten vorzubeugen. Das Neuralrohr entwickelt sich zum Gehirn und Rückenmark.

Leucovorin ist kein Heilmittel gegen Autismus, aber „es könnte tatsächlich einen erheblichen Einfluss auf einen sehr guten Prozentsatz der Kinder mit Autismus haben“, sagte Frye.

Diese Woche begann die FDA mit der Zulassung von Leucovorin zur Behandlung von Autismus, obwohl es an großen klinischen Phase-3-Studien mangelte.

„Wir haben einige gute vorläufige Beweise dafür, dass Leucovorin hilft“, sagte Frye. „Aber normalerweise würde die FDA zumindest ein paar große, placebokontrollierte, randomisierte klinische Phase-3-Studien sehen wollen. Im Moment haben wir nur Phase-2B-Studien und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um wichtige Fragen zu beantworten, etwa wie man es richtig dosiert, wann man beginnt und welche Kinder am meisten davon profitieren.“

Die Theorie hinter dem Einsatz des Arzneimittels bei Autismus geht davon aus, dass bei einigen Kindern eine Blockade des Folsäuretransports in das Gehirn vorliegt, die möglicherweise zu einigen der mit der Störung verbundenen neurologischen Probleme beiträgt. Leucovorin umgeht diese Blockade und kann einigen autistischen Kindern helfen, ihre Sprechfähigkeit zu verbessern. Drei randomisierte kontrollierte Studien mit Leucovorin zur Behandlung von Autismus haben positive Auswirkungen auf die Sprache gezeigt.

Frye zitierte bisher fünf verblindete kontrollierte Studien, die alle positiv waren, allerdings bei unterschiedlichen Dosen und in unterschiedlichen Populationen. Dennoch, sagte er, „sind die Beweise noch nicht so hoch, wie sie normalerweise für ein Medikament wären.“

Frye sagte, er sei „enttäuscht“ darüber, dass seine Gruppe keine Finanzierung von der neuen Autism Data Science Initiative der National Institutes of Health erhalten habe und dass er nicht zum Design bevorstehender Leucovorin-Studien konsultiert worden sei. „Es ist seltsam, weil ich diese Arbeit seit Jahrzehnten leite“, bemerkte er.

Die Wissenschaft des zerebralen Folatmangels

Ein zerebraler Folatmangel oder ein Folatmangel im Gehirn wurde erstmals vom Arzt und Forscher Vincent Ramaekers beschrieben. Ramaekers fand heraus, dass einige Kinder mit neurologischen Entwicklungsstörungen normale Folsäurewerte im Blut, aber niedrige Werte in der Rückenmarksflüssigkeit hatten. Anschließend tat er sich mit dem Forscher Edward Quadros zusammen, der untersucht hatte, wie eine Autoimmunerkrankung zu einer Blockade des Folsäuretransports ins Gehirn führen könnte. Ramaekers und Quadros fanden heraus, dass Autoantikörper gegen den Folatrezeptor Alpha (FR⍺), der Folsäure aus dem Blut in das Gehirn und die Plazenta transportiert, eine abnormale fetale Gehirnentwicklung und einige Autismus-Spektrum-Störungen verursachen können.

Eine Studie ergab, dass über 75 % der Kinder mit Autismus-Spektrum-Störung FR⍺-Autoantikörper hatten, verglichen mit 10–15 % der gesunden Kinder. Es gibt Hinweise auf eine familiäre oder genetische Veranlagung für die Entwicklung von FR⍺-Autoantikörpern. Während möglicherweise auch eine Fehlregulation der Umwelt und des Immunsystems eine Rolle spielt, gibt es keine Hinweise darauf, dass Impfstoffe die Entwicklung von FR⍺-Autoantikörpern verursachen.

Das Gehirn verfügt über ein Backup-System für FR⍺, das als reduzierter Folatträger (RFC) bekannt ist. Der RFC ist kein so effizienter Transporter wie der FR⍺, kann aber Leucovorin, auch Folinsäure genannt, in das Gehirn transportieren. Enzyme im Gehirn wandeln Leucovorin in die aktive Form von Folsäure um.

Die Behandlung mit Leucovorin erhöht den Folatspiegel im Gehirn bei Kindern mit zerebralem Folatmangel (CFD). In einer von Frye durchgeführten Studie erlebte ein Drittel dieser Kinder durch die Behandlung mit Leucovorin eine Verbesserung ihrer Sprache und ihres sonstigen Verhaltens. Zwei in Frankreich und Indien durchgeführte randomisierte Studien zeigten ähnliche Ergebnisse. Ein Folatrezeptor-Autoantikörpertest (FRAT) ist verfügbar, um herauszufinden, welche Kinder am wahrscheinlichsten auf die Behandlung mit Leucovorin ansprechen.

Fryes Team hat außerdem neue potenzielle Biomarker wie das lösliche Folatrezeptorprotein identifiziert, die vorhersagen könnten, welche Kinder höhere Dosen benötigen.

Frye stellte fest, dass die Behandlung von CFD mit Leucovorin viele Nuancen aufweist, einschließlich der Hinzufügung von Zusatzbehandlungen zur Optimierung der Mitochondrienfunktion.

Die mit Leucovorin verbundenen Nebenwirkungen sind mild. Bei einigen Kindern kommt es in den ersten Behandlungswochen zu Hyperaktivität, die jedoch in der Regel innerhalb von ein bis zwei Monaten abklingt. Ein ähnliches Muster lässt sich bei anderen B-Vitaminen beobachten.

Masons „kleine Flasche Hoffnung“

Mason Connors erste Worte kamen nur drei Tage, nachdem er im Alter von drei Jahren mit der Einnahme von Leucovorin begonnen hatte, sagen seine Eltern.

Ärzte können das Medikament derzeit nur zur Behandlung von Autismus „off-label“ verschreiben, was bedeutet, dass ein für eine Krankheit zugelassenes Medikament zur Behandlung einer anderen verwendet wird.

„Wir haben die wissenschaftlichen Untersuchungen durchgeführt und der nächste Schritt besteht darin, mehr Mittel zu erhalten, damit wir tatsächlich eine FDA-Zulassung erhalten können“, sagte Frye.

Er begrüßte das jüngste Interesse der FDA, warnte jedoch davor, dass es angesichts der Wissenslücken und der Notwendigkeit einer ärztlichen Aufklärung über die korrekte Verschreibung von Leucovorin bei Autismus „möglicherweise etwas verfrüht“ sei.

Es gibt ein großes Problem. „Leucovorin ist ein altes Medikament, und man kann es zu einem sehr niedrigen Preis bekommen. Daher wird niemand viel Geld damit verdienen. Es gibt also keinen Grund für sie, zu investieren“, sagte Frye.

Erschwerend kommt hinzu, dass Angebot und Qualität variieren. „Leucovorin ist ein Generikum und verschiedene Hersteller verwenden unterschiedliche Zusatzstoffe“, erklärte Frye. „Einige Formulierungen vertragen Kinder mit Autismus nicht gut.“

Früher empfahl Frye den Patienten, die generische Form von Leucovorin zu verwenden, die von West-Ward Pharmaceuticals, einer US-Tochtergesellschaft von Hikma, hergestellt wird, aber, sagte er, „es war dieses Jahr Anfang des Jahres ausverkauft. Im Moment ist die einzige zuverlässige Quelle eine hochqualitative Apotheke, die weiß, wie man es für Kinder mit Autismus herstellt.“ Frye ist dabei, ein gewinnorientiertes Unternehmen zu gründen, um die richtige Form von Leucovorin für Kinder mit Autismus herzustellen.

Laut der gemeinnützigen Organisation Every Cure sind schätzungsweise 20 bis 30 % aller Verschreibungen in den USA Off-Label-Verschreibungen. Dies geschieht häufig, da es mehr als 14.000 bekannte menschliche Krankheiten gibt, für deren Behandlung es keine von der FDA zugelassenen Medikamente gibt. Medikamente wie Leucovorin werden häufig off-label eingesetzt, weil Ärzte glauben, dass der Nutzen die Risiken überwiegt. Allerdings ist das Bewusstsein für diese Behandlungen oft begrenzt, sodass sie möglicherweise ungenutzt bleiben.

David Fajgenbaum, Mitbegründer und Präsident von Every Cure, sagte, er sei „heute buchstäblich durch ein umfunktioniertes Medikament am Leben“, nachdem bei ihm eine seltene krebsähnliche Krankheit diagnostiziert worden war, die ihn fast getötet hätte. Seine Forschungen zu seiner Krankheit führten zu einem Medikament, das für eine andere Krankheit bestimmt war.

„Es ist herzzerreißend, daran zu denken, dass Medikamente im Apothekenregal stehen, während jemand an einer Krankheit leidet“, sagte Fajgenbaum.

Every Cure nutzt KI, um verfügbare medizinische Daten zu Krankheiten und Behandlungen zu durchsuchen, um mögliche Übereinstimmungen aufzudecken. „Every Cure“ brachte die Arbeit von Frye, Ramaekers, Quadros und anderen zu Leucovorin bei der Behandlung von Autismus ans Licht.

„Ich denke, unser System ist einfach fehlerhaft und es gibt eine große Lücke, in der Pharmaunternehmen gut darin sind, neue Medikamente für neue Krankheiten zu entwickeln, und wir als System wirklich schlecht darin sind, nach neuen Krankheiten für alte Medikamente zu suchen. Deshalb haben wir Every Cure ins Leben gerufen – um diese verborgenen Heilmittel freizuschalten“, sagte Fajgenbaum.

Mason ist jetzt 5 Jahre alt und plant, diesen Herbst in den Regelkindergarten zu gehen – eine alte Medizin hat ihm dabei geholfen, einen neuen Weg einzuschlagen.

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