Neue medikamentöse Kombinationstherapie bietet Hoffnung für die Behandlung chronischer Wundinfektionen

Forscher der University of Oregon haben eine neue medikamentöse Kombinationstherapie getestet, die die schwer zu behandelnden Bakterien, die bei chronischen Wundinfektionen vorkommen, zerstören könnte.

Ihre Ergebnisse wurden am 29. September in der Zeitschrift veröffentlicht Angewandte und Umweltmikrobiologiebeleuchten Wege zur Entwicklung wirksamerer antimikrobieller Behandlungen, die die Heilung chronischer Wunden fördern. Solche Behandlungen könnten auch dazu beitragen, das Risiko schwerer Infektionen zu verringern, die manchmal zu Amputationen führen, wie etwa diabetische Fußgeschwüre.

Der von den National Institutes of Health finanzierte Ansatz kombiniert seit langem bekannte Substanzen, die allein wenig gegen schwer behandelbare Krankheitserreger tun, die in chronischen Wunden eitern, nämlich das Bakterium Pseudomonas aeruginosa. Doch durch die Zugabe kleiner Dosen eines einfachen Moleküls namens Chlorat zu Standardantibiotika erwies sich die Kombination im Labor als 10.000-mal wirksamer bei der Abtötung von Bakterienzellen als einzelne Antibiotika. Diese Art der Wirksamkeit reduzierte die Medikamentendosis, die zur Abtötung von P. aeruginosa erforderlich war.

Wenn die Ergebnisse auf den Menschen übertragen werden könnten, könnten sie dazu beitragen, die Zeit, die Patienten Antibiotika einnehmen müssen, zu verkürzen und das Toxizitätsrisiko zu senken, sagte Melanie Spero, Assistenzprofessorin für Biologie am College of Arts and Sciences der UO und leitende Autorin der Studie.

Obwohl die Strategie hier im Zusammenhang mit chronischen Wundinfektionen untersucht wird, könnte sie vielversprechend für die Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen im weiteren Sinne sein.

Ich denke, dass Medikamentenkombinationen ein entscheidender Ansatz sein werden, der uns hilft, die zunehmende Antibiotikaresistenz zu bekämpfen. Es wird wirklich wertvoll sein, Beispiele für Synergien zwischen antimikrobiellen Mitteln zu finden, die bereits auf dem Markt sind. Und wir müssen uns eingehender mit den Mechanismen befassen, die dafür sorgen, dass sie gut zusammenarbeiten.“

Melanie Spero, Assistenzprofessorin für Biologie am College of Arts and Sciences der UO

Herausforderungen bei der Behandlung chronischer Wundinfektionen

Bei einer chronischen Wunde handelt es sich um verletztes Gewebe, das nicht innerhalb der normalen Zeitspanne von vier bis zwölf Wochen zu heilen begonnen hat. Der häufigste Typ ist ein diabetisches Fußgeschwür, sagte Spero. Dabei handelt es sich um eine offene Wunde an der Unterseite des Fußes, die durch schlechte Durchblutung, anhaltenden Druck und mangelndes Gefühl entsteht.

Laut einer von der American Diabetes Association veröffentlichten Studie entwickelt etwa jeder vierte Typ-2-Diabetiker ein Fußgeschwür, und mehr als die Hälfte dieser Fälle kommt zu einer Infektion.

„Eine aktive Infektion ist die häufigste Komplikation, die verhindert, dass die Wunde heilt und schließt“, sagte Spero und fügte hinzu, dass bei schwerer Erkrankung jedes fünfte diabetische Fußgeschwür eine Amputation erfordert. „Es ist sehr belastend, aber auf diesem Gebiet wird nicht viel mikrobiologische Forschung betrieben. Es ist also eine Chance, einen großen Unterschied zu machen.“

Veränderungen im Blutfluss, der hohe Sauerstoffbedarf von Entzündungszellen und das Vorhandensein von Bakterien in der chronischen Wundstelle schränken die Sauerstoffmenge ein, die das Gewebe erreicht, und verhindern so die Heilung. Diese Bedingungen mit niedrigem Sauerstoffgehalt sind auch genau das Problem, das die Bekämpfung bakterieller Infektionen erschwert: Sie entlarven Antibiotikaresistenzen und -toleranz.

Wenn an einer Wundstelle der Sauerstoffmangel sinkt, schalten Bakterien zur Energiegewinnung auf die Atmung von Nitrat um, was als Nitratatmung bezeichnet wird. Ohne Sauerstoff verlangsamt sich ihr Wachstum, aber sie überleben und breiten sich weiter aus.

Das daraus resultierende langsame Wachstum der Bakterien, insbesondere von P. aeruginosa, macht sie bekanntermaßen tolerant gegenüber herkömmlichen Antibiotika. Das liegt daran, dass viele Medikamente danach bewertet werden, wie gut sie schnell wachsende Bakterien abtöten, sagte Spero. Aber wenn die Bakterien langsam wachsen, seien diese Antibiotika, die oft nur unter sauerstoffreichen Bedingungen getestet werden, am Ende unwirksam, sagte sie.

Zumindest bei alleiniger Verabreichung, hat Spero herausgefunden.

Die Wirkung aktueller Antibiotika steigern

Wenn die Antibiotika mit einem kleinen Molekül namens Chlorat kombiniert werden, „belastet es die Bakterienzelle in einer Weise, die sie sehr anfällig für Antibiotika macht“, sagte Spero.

Die Forschung baut auf Studien auf, die Spero erstmals als Postdoktorand am California Institute of Technology durchgeführt hat. Sie hatte zuvor herausgefunden, dass Chlorat, eine einfache Verbindung, die in den in ihren Studien verwendeten niedrigen Dosen für Säugetiere und Menschen harmlos ist, Antibiotika in Zellkulturen und diabetischen Mausmodellen von lauwarmen Antibiotika in wirksame Bakterienkiller verwandelt.

Dank eines fünfjährigen Zuschusses der National Institutes of Health in Höhe von 1,84 Millionen US-Dollar konnte Spero die Arbeit in ihrem neuen Labor an der UO fortsetzen. Ihre neueste Studie zeigt, dass Chlorat alle Arten von Antibiotika wirksamer bei der Abtötung von P. aeruginosa macht und die zur Bekämpfung des Krankheitserregers erforderliche Antibiotikadosis senken kann. Mit einer kleinen Menge Chlorat in der Mischung könnte ihr Team 1 Prozent der Standarddosis des Breitbandantibiotikums Ceftazidim verwenden, so die Studie.

„Bei chronischen Infektionen nehmen Menschen oft über einen längeren Zeitraum Antibiotika ein, und das kann verheerende Folgen für den Körper haben“, sagte Spero. „Medikamente mit hoher Toxizität können die Darmflora stören und schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Alles, was wir tun können, um die Dauer der Antibiotikaeinnahme zu verkürzen und die Dosierung zu senken, ist umso besser.“

Die Ergebnisse stammen aus kontrollierten Labortests an Bakterienzellkulturen, sodass die Übertragung auf die Klinik noch auf sich warten lässt. Insbesondere, da an chronischen Infektionen in der Regel kein einzelnes Bakterium beteiligt ist, sagte Spero, da sie ganze mikrobielle Nachbarschaften beherbergen, die zusammenleben und interagieren. Daher sei es ein offensichtlicher nächster Schritt, herauszufinden, wie sich Medikamentenkombinationen auf diese komplexen Gemeinschaften in Modellorganismen auswirken, fügte sie hinzu.

Der genaue Mechanismus, wie Chlorat die Wirkung von Antibiotika steigert, ist ebenfalls immer noch ein Rätsel. Spero erklärte, dass Wissenschaftlern bekannt sei, dass Chlorat die Nitratatmung kapere, so dass bei völliger Abwesenheit von Sauerstoff Mikroben ausgelöscht würden. Aber in Mikroumgebungen mit niedrigem oder hohem Sauerstoffgehalt können die Bakterien diesen Schaden irgendwie reparieren und die Chemikalie tolerieren. Daher sei Chlorat bei herkömmlichen Einzelmedikamenten-Screenings, die normalerweise unter Bedingungen mit hohem Sauerstoffgehalt durchgeführt werden, übersehen worden, sagte Spero.

„Ich denke, das ist es, was wir nicht ganz verstehen: die Arten von Stress, die diese Verbindungen auf die Zelle ausüben, die für uns unsichtbar sind“, sagte sie. „Wenn unser einziger Maßstab die Lebensfähigkeit ist – haben die Bakterien gelebt oder sind sie gestorben? –, ist das alles, wonach wir suchen. Wir müssen uns fragen, welche Prozesse in der Zelle vorangetrieben oder gestresst werden, die in Gegenwart von Antibiotika zu ihrem Zusammenbruch führen können.“

Spero hofft, dass der Blick „unter die Haube“ einer Zelle während der Exposition gegenüber Chlorat-Antibiotika den Wissenschaftlern die biologische Maschinerie aufzeigen wird, die dazu führt, dass Bakterien für eine Reihe von Antibiotika anfällig werden.

„Dies wird nicht nur wichtige Auswirkungen auf die Behandlung chronischer Wundinfektionen haben, sondern auch allgemein auf den Bereich der Infektionskrankheiten und unseren Kampf gegen Antibiotikaresistenzen und Behandlungsversagen“, sagte Spero. „Sobald wir die Mechanismen der Medikamentensynergie verstehen, können wir beginnen, andere Moleküle zu finden, die dieses synergistische Verhalten hervorrufen, und es wird sich nicht wie ein Ratespiel anfühlen, bei dem wir jede mögliche Medikamentenkombination testen. Wir können mit der rationalen Medikamentenentwicklung beginnen und dabei bereits zugelassene Moleküle verwenden.“

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