Studie zeigt Potenzial für einen universellen Grippeimpfstoff mit breiter Antikörperantwort

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Naturkommunikation beobachteten Antikörperbreite und Effektorfunktionen als wichtige Immunkorrelate, die zur Entwicklung universeller Grippeimpfstoffe verwendet werden können. Dieser Impfstoff könnte gegen alle Influenzavirusstämme wirksam sein, auch gegen solche mit pandemischem Potenzial.

Hintergrund

Kinder sind besonders anfällig für Influenzaviren, die saisonale Epidemien und sporadische Pandemien verursachen. Saisonale Grippeepidemien führen nicht nur zu einem Anstieg der Krankenhauseinweisungen, sondern erhöhen auch die Sterblichkeitsrate bei älteren Erwachsenen mit Komorbiditäten. Viele Studien haben gezeigt, dass saisonale Grippeimpfstoffe nur begrenzten Schutz gegen Grippeviren bieten, die das Potenzial haben, eine Pandemie auszulösen. Die H1N1-Pandemie (pH1N1) im Jahr 2009 zeigte jedoch die Wirksamkeit saisonaler Impfstoffe beim Schutz von Kindern und älteren Erwachsenen vor der Infektion. Dieser Schutz könnte auf kreuzreaktive Antikörperreaktionen zurückzuführen sein.

Im Vergleich zu Kindern verfügen Erwachsene über zusätzliche Immunkorrelate wie T-Zell-Reaktionen und nicht neutralisierende Antikörperfunktionen. Aus diesem Grund benötigen Kinder höhere Konzentrationen an HAI-Antikörpern für einen gleichwertigen Immunschutz vor der Infektion. Um einen Impfstoff der nächsten Generation zu entwickeln, ist es wichtig, Immunkorrelate des Schutzes zu identifizieren. Im Zusammenhang mit einer pH1N1-Infektion spielen HA-Stamm-spezifische Antikörper eine entscheidende Rolle bei der Bereitstellung von Schutz, der durch die Funktion des Fc-Rezeptors (FcR) vermittelt wird.

Einige Antikörper, die zwischen pandemischen, saisonalen und Vogelgrippeviren kreuzreagieren können, könnten die Schwere einer Influenzavirusinfektion verringern. In diesem Zusammenhang können Serumantikörper, insbesondere IgG, Effektorfunktionen erleichtern, wie z. B. das Anweisen von Immunzellen, infizierte Zellen abzutöten, das Verschlingen infizierter Zellen durch antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) und die Förderung der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC). Diese Funktionen werden durch die Fc-Gamma-Rezeptoren (FcγR) 3a und FcγR2a vermittelt.

Mechanistisch gesehen nutzen FcγR 3a und FcγR2a Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK), um mit Viren infizierte Zellen zu entfernen. Die Kreuzreaktion von ADCC-Antikörpern wurde mit der gezielten Bekämpfung konservierter Antigenstellen des Influenzavirus-Hämagglutinins (HA), des Nukleoproteins (NP) und der Matrix 1 (M1) in Verbindung gebracht.

Über die Studie

Die aktuelle Studie identifizierte mehrere Lücken in der Forschung hinsichtlich der Funktionen von Antikörpereffektoren. Beispielsweise haben nur wenige Studien die impfstoffinduzierten ADCC-Veränderungen, die Längsdauer der impfstoffinduzierten Antikörper-FcR-Bindung und Isotypveränderungen sowie die Veränderungen der HA-spezifischen Antikörperreaktionen bei Impfung und Infektion untersucht. Die derzeit durchgeführte randomisierte Placebo-Kontrollstudie (RCT) untersuchte die Bandbreite und Funktion der Influenza-spezifischen Antikörper bei der saisonalen (S1) H1N1-Impfung und der pH1N1-Infektion.

Die Antikörpermerkmale, insbesondere der HAI-Titer, aus der saisonalen Impfung, die zur Verringerung oder Verzögerung der pH1N1-Kontraktion hätten beitragen können, wurden anhand ausgewählter archivierter Proben bewertet. Diese Proben wurden im Rahmen von NCT00792051 entnommen, einer randomisierten, placebokontrollierten Studie und ihrer Folgestudie, an der Schulkinder zwischen 6 und 17 Jahren teilnahmen.

Eine Untergruppe von Kindern, die im ersten Jahr eine Grippeimpfung erhalten hatten (V1) oder nicht (Placebo-V0), wurde für Sekundäranalysen ausgewählt, die dazu beitrugen, die Wirksamkeit der Impfung gegen eine pH1N1-Infektion zu bestimmen.

Studienergebnisse

Die aktuelle Studie ergab, dass nicht neutralisierende Antikörper stark kreuzreaktiv zwischen verschiedenen Influenzastämmen und -subtypen sind, was eine wichtige Rolle bei der Verringerung der Inzidenz und Schwere von Infektionen spielen könnte.

Der Nachweis anderer Antikörperfunktionen als HAI ist für die Entwicklung von Impfstoffen der nächsten Generation von entscheidender Bedeutung. Diese Studie identifizierte die serologischen Korrelate, die eine wichtige Rolle beim Schutz von Kindern vor einer pandemischen Infektion spielen. Im Jahr 2009, als die Schulen zwei Monate lang geschlossen waren, war die Übertragung von H1N1 gering. Doch kurz nach der Wiedereröffnung der Schulen im September 2009 infizierten sich innerhalb weniger Monate mehr als 50 % der Schüler. Es wurde eine sehr geringe Akzeptanz des monovalenten pH1N1-Impfstoffs in der Bevölkerung dokumentiert.

Die Halbwertszeit verschiedener Antikörper-Unterklassen ändert sich erheblich. In der aktuellen Studie wurde beobachtet, dass die saisonale Impfung die Fc-Effektorfunktionen von pH1N1-spezifischen NP-, HA- und Neuraminidase (NA)-Antikörpern verbessert. Ihre Funktion war jedoch nur von kurzer Dauer, da sie innerhalb eines Jahres nach der Impfung nachließ. Bei ungeimpften Kindern wurde ein stärkerer Rückgang der Antikörper beobachtet.

Die saisonale Impfung steigerte die FcR-Effektorfunktionen nicht auf andere saisonale spezifische Antikörperreaktionen. Ungeimpfte, nicht infizierte Kinder zeigten auch erhöhte FcR-vermittelte Effektorfunktionen pandemiespezifischer NA-, HA- und NP-Antikörper. Diese Kinder zeigten einen höheren Antikörperspiegel der NK-Zellfunktion. pH1-Antikörper gegen H3-HA-Reaktionen waren mit kreuzreaktiven aviären H5-spezifischen IgG-, FcγR2a- und FcγR3a-Reaktionen verbunden. Dieser Befund impliziert, dass kreuzreaktive Reaktionen weniger fokussiert sind und nicht durch die saisonale Virusexposition anderer Gruppen trainiert werden.

In Anbetracht der experimentellen Ergebnisse stehen Impfung und vorherige Infektion nicht mit dem Ausbleiben einer Infektion bei ungeimpften, nicht infizierten Kindern oder der Anfälligkeit von V1S1-Kindern in Zusammenhang. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Wirtsfaktoren zu verstehen, die zu diesen Ergebnissen führen.

Die Ergebnisse zeigten auch, dass H3 HA-spezifische IgG3-Antikörper der Gruppe 2 negative Prädiktoren für eine Infektion sind. Allerdings waren saisonale H1- und pH1-IgG3-Antikörper vor der Infektion positiv assoziiert und schützten daher vor einer Infektion.

Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt, wie universelle Grippeimpfstoffe entwickelt werden können, die gegen saisonale bis pandemische Viren wirksam sind. Die Antikörperbreite und die FcR-Effektorfunktionen sind zwei wichtige Immunkorrelate, die zur Entwicklung dieses Impfstoffs genutzt werden könnten.

Quellen: