Wissenschaftler entdecken irreversible Peptidinhibitoren für nicht störbares Krebsziel

Zum ersten Mal haben Wissenschaftler vielversprechende Arzneimittelkandidaten identifiziert, die irreversibel mit einem notorisch „nicht störbaren“ Krebsproteinziel binden und es dauerhaft blockieren.

Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die als „Master -Schalter“ der Genaktivität fungieren und eine Schlüsselrolle bei der Krebsentwicklung spielen. Versuche im Laufe der Jahre, „kleine Moleküle“ -Dedikamente zu entwerfen, die sie blockieren, waren weitgehend erfolglos. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler mit Peptiden – kleinen Proteinfragmenten – diese „nicht störbaren“ Ziele untersucht.

Jetzt haben Forscher der Universität Bath erstmals einen Ansatz zum Entdecken von Peptiden detailliert, die selektiv und irreversibel innerhalb von Zellen binden, und blockieren dauerhaft einen Transkriptionsfaktor, der Krebs bekannt als bekannt als Cjun.

Das Team, das im Journal veröffentlicht wird Fortgeschrittene Wissenschaftverwendete eine neue Technologie für die Screening -Plattform für Arzneimittel Discovery, die als Transkriptionsblock -Überlebens -Assay (TBS) bezeichnet wird und eine große Anzahl von Peptiden testet, um Transkriptionsfaktoren zu „schalten“, die Krebs vorantreiben.

Ihre früheren Arbeiten identifizierten reversible Inhibitoren von CjunAber diese neueste Arbeit baut darauf auf, indem sie Peptide entdecken, die selektiv und irreversibel in Zellen binden und die Cjun -Wirkung dauerhaft blockieren.

Der Transkriptionsfaktor Cjun hat zwei identische Hälften, die auf beiden Seiten des DNA -Strangs binden, um die Genexpression zu verändern.

Es kann bei Krebs überaktiv werden, das unkontrolliertes Zellwachstum treibt, sodass die Forscher einen Peptidinhibitor entwickelten, der an eine Hälfte von Cjun bindet und es daran hinderte, Paare zu bilden und sich an der DNA zu befestigen.

Sobald sie ein Peptid gemacht hatten, das an den Transkriptionsfaktor gebunden war, modifizierten die Forscher es, irreversibel zu binden.

Der Inhibitor arbeitet ein bisschen wie ein Harpoon, der zum Ziel übergeht und nicht loslässt – es hält den Cjun fest und verhindert, dass es an die DNA binden.

Wir hatten zuvor reversible Inhibitoren identifiziert, aber dies ist das erste Mal, dass wir einen Transkriptionsfaktor irreversibel mit einem Peptidinhibitor blockieren konnten. „

Dr. Andy Brennan, Erster Autor der Studien- und Research Fellow der University of Bath’s Department of Life Sciences

Für den Überlebensassay des Transkriptionsblocks fügten Forscher Bindungsstellen für Cjun in ein wesentliches Gen in im Labor gezüchteten Zellen ein. Da Cjun an das Gen bindet, verhindert es, dass es funktioniert und die Zelle stirbt. Im Gegensatz dazu wird die Genaktivität wiederhergestellt, wenn Cjun durch den Peptidinhibitor blockiert wird und die Zelle überlebt.

Jody Mason, CSO von Revolver Therapeutics und Professor für Biochemie an der Department of Life Sciences der Universität von Bath, sagte: „Viele Wirksamkeiten von Drogenkandidaten, die wirksam sind in vitro Es wird als giftig herausgestellt oder durchdringen Sie überhaupt keine Krebszellen.

„Unsere Plattform -Bildschirme auf Peptidaktivität direkt in der Zelle, die viele häufige Herausforderungen für Arzneimittel überwinden, denen sich Arzneimittel basierend auf kleinen Molekülen oder Antikörpern basieren.

„Der Bildschirm überprüft die Aktivität des Inhibitors in einer realen Zellumgebung, die Proteasen und andere Proteine ​​umfasst, die manchmal die Peptidaktivität stören und gleichzeitig die Toxizität überprüfen.

„Wir hoffen, dass diese Technologie in Zukunft andere vielversprechende Drogenkandidaten für bisher und störbare Ziele aufdecken kann.“

Nach der nachgewiesenen Zellpermeabilität und -aktivität in Krebszellen sowie der Zielselektivität müssen die Forscher nun die Inhibitoren in präklinischen Krebsmodellen zeigen.

Die Forschung wurde teilweise vom Medical Research Council und Biotechnology and Biological Sciences Research Council finanziert.

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