Geruchsverlust tritt als frühes Verhaltenszeichen von Alzheimer auf

Neue Untersuchungen zeigen, dass Immunzellen Hirnstamm -Nervenfasern angreifen, die mit dem Geruch verbunden sind, wodurch der Geruchsverlust zum frühesten nachweisbaren Anzeichen einer Alzheimer -Krankheit und ein potenzielles Fenster für eine frühere Diagnose führt.

Studie: Der frühe Locus coeruleus noradrenerger Axonverlust treibt die olfaktorische Dysfunktion bei Alzheimer -Krankheit an. Bildnachweis: Bodenbild/Shutterstock.com

Eine kürzlich durchgeführte Studie in Naturkommunikation Untersucht, wie der frühe Verlust des Hirnstamm Locus coeruleus (LC) Noradrenerge Axon die olfaktorische Dysfunktion bei Alzheimer beeinflusst (ANZEIGE).

Reduzierte olfaktorische Empfindlichkeit bei der Alzheimer -Krankheit

AD ist die schwerste Form von Demenz, gekennzeichnet durch extrazelluläre Ablagerung von β-Amyloid (Aβ), Mikrotubuli-assoziiertes Protein-Tau-Aggregation und Aβ-Plaque-Bildung. Wichtig ist, dass der therapeutische Erfolg stark von der frühestmöglichen Diagnose abhängt. Daher ist es entscheidend, ein detailliertes Verständnis der Mechanismen vor dem ersten Einsetzen kognitiver Symptome zu entwickeln.

Das LC-NA-System ist besonders früh in der Anzeige betroffen. Die Aberrant Tau Hyperphosphorylierung (PTAU) wird zuerst an diesem Standort nachgewiesen, was die Forscher dazu veranlasst hat, sich hauptsächlich auf die Auswirkungen von PTAU auf die LC -Physiologie zu konzentrieren. Umgekehrt ist die Literatur über den Einfluss von Aβ auf die LC -Funktionsstörung knapp. Vorderhirn -Noradrenalin (Na) reguliert verschiedene physiologische Prozesse und wird fast vollständig aus dem LC abgeleitet.

Symptomatisch wird das frühe Einsetzen der AD häufig durch olfaktorische Dysfunktion gekennzeichnet, wobei die Patienten ansonsten gut und kognitiv normal bleiben. Trotz der häufigen Prävalenz einer verminderten olfaktorischen Empfindlichkeit in AD -Fällen bleiben die genauen Wirkmechanismen unklar.

Über die Studie

Die APPNL-GF-Mauslinie wurde ausgewählt, in der pathogenes Aβ durch die Einbeziehung von drei mit AD verbundenen Mutationen verstärkt wurde. Sowohl männliche als auch weibliche Mäuse im Alter von einem, zwei, drei und sechs Monaten wurden verwendet. Appnl-GF-Mäuse wurden mit DBH-CRE-Mäusen gekreuzt, um das Locus coeruleus-noradrenerge System zu manipulieren. APPNL-GF-Mäuse wurden ebenfalls mit einem globalen TSPO-Knock-out überquert, der LC-Axone und normalisierte olfaktorische Verhalten bewahrte.

Maushirngewebe wurden fixiert und einer Immunfärbunganalyse unterzogen. Dreidimensionale (3D) Bilder dieser Proben wurden durch konfokale Mikroskopie aufgenommen. Z-Stack-Bilder von acht Mikroglia pro Maus wurden von drei Tieren pro Gruppe in der äußeren plexiformen Schicht aufgenommen.

Nettofaserdichte, Iba1-Microglia und NAB228-Aβ-Plaque-Bereich wurden quantifiziert. Kolokalisation von Phosphatidylserin (PS) am Netto+ LC-Axon, C1Q auf Net+ LC Axon, Milchfettkugel-EGF-Faktor 8-Protein (MFG-E8) auf dem Netto+ LC-Axon und Translocator-Protein 18 kDa (TSPO) in IBA1+ Microglia wurde analysiert. Die Kolokalisation wurde in Volumen bestimmt und auf die Netto -Axon -Dichte normalisiert.

Hirngewebe von neun gesunden, nicht betroffenen Menschen, acht prodromalen AD -Probanden und sechs AD -Patienten wurden von der München -Gehirnbank erhalten. Demografische Details aller Probanden wurden gesammelt.

Studienergebnisse

Die aktuelle Studie beobachtete die frühe LC-Axondegeneration, insbesondere die Riechkolbenbirne (OB), ab 1 und 2 Monaten bei APPNL-GF-Mäusen. Im Vergleich zu Wildtyp-Tieren (WT) zeigten ein Monate alte Appnl-GF-Mäuse eine unveränderte LC-Axondichte, die sich allmählich veränderten. Zum Beispiel, als die Mäuse zwei Monate alt waren, erlitten sie einen Faserverlust von 14%, der nach 6 Monaten auf 27% und 33% stieg.

Darüber hinaus begannen die LC -Axone im piriformen Kortex, im Hippocampus und im medialen präfrontalen Kortex zwischen 6 und 12 Monaten frühestens zu degenerieren. Im Alter von drei Monaten wurde weder die Dichte der Cholin-Acetyltransferase (CHAT+) noch der serotonergen Transporter (SERT+) -Neuriten aufgezeichnet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Verlust von Axonen im OB in diesem Alter spezifisch für das LC-NA-System war.

Die innere plexiforme Schicht des OB wurde als die Region mit dem bekanntesten Axonverlust bestimmt, gefolgt von der äußeren plexiformen Schicht. Auch ohne signifikante Aβ -Plaque -Ablagerung stieg OB -Mikroglia zwischen 2 und 3 Monaten.

In der aktuellen Studie wurde der LC -Faserverlust als unabhängig von der extrazellulären Aβ -Menge hervorgehoben. Ein konsistenter olfaktorischer Phänotyp wurde in APPNL-GF-Mäusen im Alter von 3 Monaten festgestellt, was als die früheste mit AD verbundene Verhaltenserscheinungsanstalt angesehen werden konnte. Bei APPNL-GF-Mäusen wurde eine Abnahme der NA-Freisetzung im Vergleich zu WT-Tieren für alle getesteten Gerüche geschätzt. Diese Ergebnisse wurden in immunhistochemischen Tests validiert.

Bei WT- und Appnl-GF-Mäusen wurde eine unterschiedliche Wirkung auf das Mitralzellmembranpotential beobachtet. Die Patch-Clamp-Ergebnisse bestätigten, dass Clozapin-N-Oxid (CNO) die Anwendung von LC-Neuronen leicht aktiviert. Die chemogenetische LC-Aktivierung rettete jedoch kein olfaktorisches Verhalten, was eine Abhängigkeit von Struktur-zu-Funktion von intakten Axonen unterstrich. Experimentelle Befunde zeigten robust auf eine Struktur-zu-Funktion-Beziehung von LC-Axonen in der OB im Kontext der Geruch.

RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) von Mikroglia, die nach 2 Monaten aus OBS von WT- und Appnl-GF-Mäusen isoliert wurden. Diese Sequenzierungsanalyse ergab erhöhte Mikroglia-Zellen, die aus Bulbi von Appnl-GF-Tieren isoliert wurden.

Die Gen -Ontologie -Analyse zeigte, dass mehrere Gene eine Rolle in Synapse und Plastizität spielen, während nur zwei differentiell exprimierte Gene mit Phagozytose verbunden waren. Funktionelle Assays, einschließlich In -vitro -Aufnahme und In -vivo -CD68 -Kolokalisation, zeigten eine erhöhte phagozytische Aktivität. Ein höheres Volumen von Net+ Immunosignal wurde in einzelnen Mikroglia-Zellen von APPNL-GF-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren aufgezeichnet, was auf eine Zunahme der phagozytischen Aktivität hinweist. Die aktuelle Studie beobachtete eine erhöhte phagozytische Aktivität bei APPNL-GF-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren im gleichen Alter.

OB-LC-Axone zeigten eine erhöhte PS-Externalisierung und MFG-E8-Dekoration und markierten sie für die Mikroglia-Phagozytose. Die LC-Hyperaktivität wurde mit einer Ca2+-abhängigen PS-Externalisierung verbunden, die einen mechanistischen Auslöser für die Clearance lieferte. Keine signifikante Änderung der Komplementkomponente 1Q (C1Q) zu Netto+ Axonen in den OBNL-GF-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen.

Experimentelle Befunde zeigten, dass die Mikroglia-Phagozytose von NA-Axonen in der OB die zugrunde liegende Ursache des progressiven frühen Axonverlusts bei APPNL-GF-Mäusen sein könnte. Die LC-beschränkte App-Überexpression reichte aus, um OB-Axonverlust und Hyposmie zu induzieren, was eine kausale Verbindung bestätigte.

Die aktuelle Studie beobachtete auch erhöhte TSPO-Signale in der OB von Patienten mit prodromaler AD, was wahrscheinlich eher eine erhöhte Mikroglia-Dichte als eine Einzelzellaktivierung widerspiegelt.

Schlussfolgerungen

In der aktuellen Studie wurde hervorgehoben, dass der zugrunde liegende Mechanismus für Hyposmie ein unterschätztes sensorisches Defizit bei AD sein könnte. In Zukunft könnten kombinierte Bewertungen, einschließlich olfaktorischer Tests sowie CSF- und Blutbiomarker, für frühere AD -Diagnose verwendet werden. Dieser kombinierte Ansatz könnte auch verwendet werden, um das Fortschreiten und das Ergebnis von Krankheiten vorherzusagen.

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Quellen: