Flaschenbrush -Partikel liefern einen großen Bereich von Chemotherapie -Medikamenten direkt für Tumorzellen

Mit winzigen Partikeln, die wie Flaschenbürsten geformt sind, haben MIT -Chemiker einen Weg gefunden, einen großen Bereich von Chemotherapie -Medikamenten direkt an Tumorzellen zu liefern.

Um sie an den richtigen Ort zu führen, enthält jedes Partikel einen Antikörper, der auf ein spezifisches Tumorprotein abzielt. Dieser Antikörper ist an flaschenbrush geformte Polymerketten mit Dutzenden oder Hunderten von Arzneimittelmolekülen gebunden-eine viel größere Nutzlast als von vorhandenen Antikörper-Drogen-Konjugaten geliefert werden kann.

Bei Mausmodellen für Brust- und Eierstockkrebs fanden die Forscher, dass die Behandlung mit diesen konjugierten Partikeln die meisten Tumoren beseitigen könnte. In Zukunft könnten die Partikel modifiziert werden, um andere Krebsarten durch Austausch in verschiedenen Antikörpern abzuzielen.

Wir freuen uns über das Potenzial, eine neue Landschaft mit Nutzlast und Nutzlastkombinationen mit dieser Technologie zu eröffnen, die letztendlich effektivere Therapien für Krebspatienten liefern könnte. „

Jeremiah Johnson, der A. Thomas Geurtin -Professor für Chemie am MIT, Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research und leitender Autor der neuen Studie

MIT Postdoc Bin Liu ist der Hauptautor des Papiers, das heute in erscheint Naturbiotechnologie.

Eine größere Drogennutzlast

Antikörper-Drogenkonjugate (ADCs) sind eine vielversprechende Art der Krebsbehandlung, die aus einem an ein Chemotherapie-Medikament verbundenen Antikörper-Antikörper besteht. Mindestens 15 ADCs wurden von der FDA zur Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen.

Dieser Ansatz ermöglicht eine spezifische Targeting eines Krebsmedikaments auf einen Tumor, was dazu beiträgt, einige der Nebenwirkungen zu verhindern, die auftreten, wenn Chemotherapie -Medikamente intravenös verabreicht werden. Ein Nachteil der derzeit zugelassenen ADCs ist jedoch, dass an jedem Antikörper nur eine Handvoll Arzneimittelmoleküle gebunden werden können. Das heißt, sie können nur mit sehr wirksamen Medikamenten angewendet werden – normalerweise DNA -schädliche Mittel oder Medikamente, die die Zellteilung stören.

Johnson und seine Kollegen beschlossen, eine breitere Branche von Drogen zu konsumieren, die oft weniger wirksam sind, um Flaschenbrush -Partikel anzupassen, die sie zuvor erfunden hatten. Diese Partikel bestehen aus einem Polymer Rückgrat, das an Hunderte von „Prodrug“ -Molekülen – inaktive Wirkstoffmoleküle, die bei der Freisetzung im Körper aktiviert werden, an Zehnmoleküle gebunden sind. Diese Struktur ermöglicht es den Partikeln, eine Vielzahl von Arzneimittelmolekülen zu liefern, und die Partikel können so ausgelegt werden, dass sie mehrere Arzneimittel in bestimmten Verhältnissen tragen.

Unter Verwendung einer Technik namens Click Chemistry zeigten die Forscher, dass sie einen, zwei oder drei ihrer Flaschenbrush-Polymere an einem einzelnen Tumor-Targeting-Antikörper anbringen konnten, wodurch ein Antikörper-Bottlebrush-Konjugat (ABC) erzeugt wird. Dies bedeutet, dass nur ein Antikörper Hunderte von Prodrug -Molekülen tragen kann. Die derzeit zugelassenen ADCs können maximal acht Arzneimittelmoleküle tragen.

Die große Anzahl von Nutzlasten in den ABC -Partikeln ermöglicht es den Forschern, weniger starke Krebsmedikamente wie Doxorubicin oder Paclitaxel einzubeziehen, was die Anpassbarkeit der Partikel und die Vielfalt der verwendeten Arzneimittelkombinationen verbessert.

„Wir können Antikörper-Bottlebrush-Konjugate verwenden, um die Arzneimittelbelastung zu erhöhen, und in diesem Fall können wir weniger starke Medikamente verwenden“, sagt Liu. „In Zukunft können wir sehr leicht mit mehreren Arzneimitteln zusammen copolymerisieren, um eine Kombinationstherapie zu erreichen.“

Die Prodrug -Moleküle werden durch spaltbare Linker an das Polymer Rückgrat befestigt. Nachdem die Partikel eine Tumorstelle erreicht haben, werden einige dieser Linker sofort gebrochen, sodass die Medikamente in der Nähe Krebszellen abtöten können, auch wenn sie den Zielantikörper nicht exprimieren. Andere Partikel werden mit dem Zielantikörper in Zellen aufgenommen, bevor sie ihre toxische Nutzlast freigeben.

Wirksame Behandlung

Für diese Studie erstellten die Forscher ABC-Partikel mit einigen verschiedenen Arten von Arzneimitteln: Mikrotubuli-Inhibitoren, die MMAE und Paclitaxel genannt werden, und zwei DNA-schädliche Mittel, Doxorubicin und SN-38. Sie entwarfen auch ABC-Partikel mit einem experimentellen Arzneimitteltyp, das als Protac (Proteolyse-Targeting-Chimäre) bekannt ist und die krankheitsverursachende Proteine ​​in Zellen selektiv abbauen kann.

Jede Flaschenbrush war an einen Antikörper gebunden, der entweder HER2, ein Protein, das bei Brustkrebs oft überexprimiert wurde, oder MUC1, das häufig in Ovarial-, Lungen- und anderen Krebsarten vorkommt.

Die Forscher testeten jedes der ABCs in Mausmodellen von Brust- oder Eierstockkrebs und stellten fest, dass die ABC -Partikel in den meisten Fällen die Tumoren beseitigen konnten. Diese Behandlung war signifikant wirksamer als die gleichen Flaschenbrush -Prodrugs durch Injektion, ohne an einen zielgerichteten Antikörper konjugiert zu werden.

„Wir haben eine sehr niedrige Dosis verwendet, fast 100-mal niedriger als das herkömmliche Arzneimittel mit kleinem Molekül, und der ABC kann im Vergleich zu den von kleinen Molekülen, die für sich genommen angegeben sind, immer noch eine viel bessere Wirksamkeit erzielen“, sagt Liu.

Diese ABCs kamen auch besser als zwei von der FDA zugelassene ADCs, T-DXD und TDM-1, die beide HER2 verwenden, um Zellen zu zielen. T-DXD trägt DeruxtCan, das die DNA-Replikation beeinträchtigt, und TDM-1 trägt Emtansin, einen Mikrotubuli-Inhibitor.

In zukünftigen Arbeiten plant das MIT -Team, Kombinationen von Arzneimitteln zu liefern, die mit unterschiedlichen Mechanismen arbeiten, was ihre Gesamtwirksamkeit verbessern könnte. Unter diesen könnten Immuntherapie -Medikamente wie Stichaktivatoren sein.

Die Forscher arbeiten auch am Austausch in verschiedenen Antikörpern, wie z. B. Antikörper, die auf EGFR abzielen, was in vielen Tumoren weit verbreitet ist. Mehr als 100 Antikörper wurden zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten zugelassen, und theoretisch könnte jeder an Krebsmedikamente konjugiert werden, um eine gezielte Therapie zu erzeugen.

Die Forschung wurde teilweise von den National Institutes of Health, dem Ludwig Center am MIT und dem Frontier Research Program des Koch Institute Institute finanziert.

Quellen: