Die Studie zeigt, wie Hundertjährige jugendliche Immunverteidigungen bewahren

Ein Multi-OMICS-Atlas zeigt, wie Hundertjährige starke zytotoxische NK- und T-Zell-Schaltkreise aufrechterhalten und Hinweise auf die Gestaltung von Therapien bieten, die dem Immunabfall mit dem Alter entgegenwirken.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie EbiomedizinEine Gruppe von Forschern definierte Immunzellenmerkmale, die mit einer außergewöhnlichen Langlebigkeit verbunden waren, indem er peripheres Blut in Hundertjährigen (CENS), ihre Nachkommen (COS) und jüngere Gemeinschaftskontrollen (CTS) profilieren.

Hintergrund

Nicht alle 100-Jährigen sind gebrechlich; Einige tragen Immunsysteme, die ihrem Alter trotzen. Familien fühlen es jeden Winter: Infektionen verweilen, Impfstoffe bieten weniger Schutz, und die Erholung dauert Wochen. Diese Verschiebungen spiegeln die Immunosenszenz, eine altersbedingte Umgestaltung des Immunsystems und Entzündung, einen mit Gebrechlichkeit verbundenen entzündlichen Zustand und ein erhöhtes Krebsrisiko wider. Einige Älteste trotzen jedoch dem Trend und deuten auf schützende zelluläre Programme im Blut hin, die Überwachung und Reparatur beibehalten. Die Identifizierung, welche Zellen, Gene und Wege Widerstandsfähigkeit vermitteln, könnten die Entwicklung von Impfstoffen, Adjuvantien und Therapien leiten, die Menschen helfen, unabhängig und gesund zu bleiben. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um Kausalmechanismen und Ziele zu identifizieren, die effektiv in reale Interventionen übersetzt werden können.

Über die Studie

Die Forscher stellten periphere Blutmononuklearzellen (PBMCs) von gesunden Zens, ihren Nachkommen (COS) und Community Controls (CTS) in drei Kohorten in China und Japan vor. Sie kombinierten eine Einzelzell-Ribonukleinsäure-Sequenzierung (SCRNA-seq) mit Massenzytometrie nach Flugzeitzeit (CYTOF) und Durchflusszytometrie, um Zellidentitäten und Proteine ​​zu validieren. In Lingao (Hainan) wurde das Blut dichte-Gradient-Isolation unterzogen; In berechtigten Teilnehmern fehlten Infektionen, Tumoren oder lebensbedrohliche Erkrankungen und erbrachten eine Einverständniserklärung. Lingao umfasste 17 Zens, 9 COs und 14 CTs; Public Scrna-seq-Datensätze fügten Rugao und Japan hinzu und ergaben insgesamt 31 Cens, 17 COs und 26 CTs. Bibliotheken wurden auf der 10 × Genomikplattform vorbereitet; Genzahlen, einzigartige molekulare Identifikatoren und mitochondriale Fraktionen wurden gefiltert, um minderwertige Zellen auszuschließen.

Die Datensätze wurden unter Verwendung einer gleichmäßigen Verteiler -Approximation und -Projektion (UMAP) harmonisiert, gruppiert und visualisiert; Die Hauptlinien wurden subklusteriert, um die Funktionszustände aufzulösen. TCR -Bibliotheken (T Cell Rezeptor) ermöglichten die Analyse von Klonotypen. Differentiell exprimierte Gene (DEGs), Pfadanreicherung und pseudotime wurden verwendet, um die Funktion und Differenzierung zu quantifizieren. Die Zell-Zell-Kommunikation wurde mit Ligand-Rezeptor-Datenbanken abgeleitet, um die wichtigsten Histokompatibilitätskomplex-Klasse I (MHC-I) zu untersuchen. Cytof-Panels und intrazelluläre Färbung wurden verwendet, um zytotoxische Proteine ​​und Transkriptionsfaktoren zu testen, einschließlich RUNT-verwandter Transkriptionsfaktor 3 (Runx3).

Studienergebnisse

In den Kohorten zeigten CENS eine umgestaltete periphere Immunlandschaft. Im Vergleich zu CTS waren B-Zellen und Cluster der Differenzierung 4 (CD4) -positive T-Zellen weniger häufig, während natürliche Killerzellen (NK) relativ angereichert waren; Die COs zeigten oft ein Zwischenmuster zwischen CENS und CTS. Innerhalb von Gesamt-PBMCs waren die proliferierenden T/NK-Fraktionen auch in den Zentaten höher, während mukosalbedingte invariante T (Mait) -Zellen niedriger waren. Bemerkenswerterweise war die Verringerung der Mait -Zellen bei männlichen Hundertjährigen stärker ausgeprägt. Diese Verschiebungen weisen auf ein Immunsystem hin, das in Helferphänotypen schlanker ist und dennoch für die zytotoxische Verteidigung bereit ist. Die Gamma -Delta -T -Lymphozyten (γδ T) -Zellen zeigten ebenfalls eine Umverteilung der Untergruppe, einschließlich einer Abnahme der naiven (IL7R+) und einer Zunahme der TRGC+ -Buhrungen – konsistent mit einer verbesserten Überwachung.

SCRNA-seq löste Hauptlinien und funktionale Untergruppen auf. In T -Lymphozyten bevorzugten die Flugbahnen zytotoxische Endpunkte, wobei naive Pools kontrahierte und Effektorprogramme erweitert wurden. In NK -Zellen beobachtete das Team „junge“ Merkmale, einschließlich Untergruppenverteilungen, früheren Pseudotimepositionen und Membranrezeptormustern, die mit einer effektiven Überwachung verbunden sind. Runx3, ein Treiber der zytotoxischen Differenzierung, war in NK- und CD4+ -T -Zellen aus Zens erhöht und stimmte mit einem stärkeren zytotoxischen Potential aus.

Kommunikationsanalysen deuten darauf hin, dass es bei der CEN -Immunität nicht nur um Zellzahlen geht. Es geht auch um ein besseres Übersprechen. Cen-NK-Zellen zeigten eine verbesserte Wechselwirkungen mit T-Zell-Untergruppen durch MHC-I-vermittelte Antigenpräsentation, CD99-gesteuerte Adhäsion und MIF-Zytokinwege, wodurch die Antigenerkennung und die Aktivierung von Lymphozyten erleichtert werden. Diese Verbindungen tragen wahrscheinlich dazu bei, die T-Zell-Funktion trotz altersbedingter Abnutzung einiger Kompartimente aufrechtzuerhalten.

Cytof und Durchflusszytometrie bestätigten die Einzelzell-Befunde. NK-Zellen waren durch das Gating auf Proteinebene häufiger, während CD4-positive T-Zellen und B-Zellen weniger verbreitet waren. Zusätzlich waren die proliferierenden T/NK -Pools in den CENS erhöht. Aufflussbasierte intrazelluläre Assays zeigten eine höhere Granzym-B-Expression in NK-Zellen, während das Rezeptorprofiling selektive Veränderungen erfasste, die mit einer verstärkten Unterscheidung von Selbstversorgung durch menschliches Leukozytenantigen (HLA) im Einklang gebracht wurden, wie z. B. erhöhte HLA-E+ NK-Zellen. Bemerkenswerterweise, während KLRC1-mRNA (codierende inhibitorische Rezeptor-NKG2A) in Zens erhöht war, zeigte die Durchflusszytometrie ein verringertes NKG2A-Protein, wodurch die posttranskriptionelle Regulation hervorgehoben wurde.

Zusammen schlägt das Multi-OMICS-Bild ein koordiniertes Umbau vor: weniger naive und Helferkompartimente, erhaltene oder erhöhte zytotoxische Arme und stärkere NK-T-Dialoge, die die klassischen Anzeichen einer Immunoseneszenz ausgleichen können. Klinisch könnten solche Anpassungen zu einer besseren Kontrolle der chronischen Infektionen und der Malignität im extremen Alter führen, ohne sich in destruktive Entzündungen zu widmen. Sie bieten auch eine Vorlage für Therapien, Impfstoffe, Adjuvantien oder zytokingereichte Strategien an, die darauf abzielen, Kommunikationsschaltungen und zytotoxische Kompetenz im typischen Altern wiederherzustellen.

Schlussfolgerungen

Dieser Multi-OMICS-Atlas zeigt, dass eine außergewöhnliche Langlebigkeit mit einem Immunsystem verbunden ist, das optimiert und nicht heruntergefahren wird. CENS tragen weniger B-Zellen und CD4-positive T-Zellen, erhalten jedoch die NK-Aktivität und das zytotoxische T-Potential. Ebenso wichtig sind NK-T-Zell-Gespräche durch MHC-I-, CD99- und MIF-Wege.

Diese Merkmale legen potenzielle Interventionen nahe: NK -Programme durch Runx3 -Modulation, die Aufrechterhaltung einer wirksamen T -Zell -Hilfe und Wiederherstellung von Kommunikationsschaltungen. Auf Therapien oder Impfstoffe angewandte Strategien könnten die Gesundheit durch Verbesserung der Infektionskontrolle und die Überwachung der Krebs verlängern.

Quellen: