Die National Institutes of Health finanzieren eine fünfjährige Initiative in Höhe von 11 Millionen US-Dollar

Die Gespräche zwischen unseren Knochen und Muskeln verändern sich mit zunehmendem Alter, und beide sind dafür umso schwächer, sagen Wissenschaftler des Medical College of Georgia.

Sie leiten eine fünfjährige, 11-Millionen-Dollar-Initiative (PO1AGO36675), die von den National Institutes of Health finanziert wird, um das Gespräch, unsere Knochen und Muskeln und letztendlich uns länger stärker zu halten.

Die Knochen und Muskeln, die uns aufrecht halten, stehen in ständiger Kommunikation und ihr Wohlbefinden geht Hand in Hand, sagt Carlos Isales, MD, Leiter der MCG-Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel und Co-Direktor des Zentrums für gesundes Altern. Muskelschwund oder Sarkopenie ist eine Hauptursache für Stürze, und Stürze sind eine Hauptursache für Knochenbrüche, einschließlich häufiger und potenziell schwächender Hüftfrakturen.

Isales; Mark Hamrick, PhD, Knochen- und Muskelbiologe und Co-Direktor des Zentrums für gesundes Altern; Sadanand Fulzele, PhD, Alternsforscher in der medizinischen Fakultät; und Meghan McGee-Lawrence, PhD, eine biomedizinische Ingenieurin in der Abteilung für Zellbiologie und Anatomie, sind Hauptforscher bei der erneuten Verlängerung des NIH-Programmprojektstipendiums, das frühe, optimale Punkte für neuartige Interventionen identifizieren wird, um diese Dynamik in einem zu ändern alternde Bevölkerung, die explodiert, da alle 73 Millionen Babyboomer bis 2030 65 Jahre alt werden.

Zu Beginn der komplexen biologischen Dynamik, die mit dem Alter schief gehen kann, steht Tryptophan, eine essentielle Aminosäure, die viele von uns damit assoziieren, dass sie uns nach einem großen Truthahnessen schläfrig macht. Aber Isales nennt Tryptophan „ein wichtiges Herzstück des Stoffwechsels“, das uns dabei hilft, wichtige Proteine, Enzyme und sogar Neurotransmitter zu produzieren und zu erhalten, die es den Gehirnzellen ermöglichen, miteinander und mit anderen Zelltypen zu kommunizieren, wie die ständige Kommunikation zwischen unserem Gehirn und unserem Körper, damit wir dies können unsere Muskeln anspannen und unsere Beine bewegen.

Während des gesamten Lebens zerlegt das natürliche Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase 1, das wahrscheinlich besser für seine Rolle bei der Unterdrückung von Entzündungen bekannt ist, Tryptophan in nutzbare Produkte wie Kynurenin und Picolinsäure, von denen bekannt ist, dass sie eine wichtige Rolle bei der Produktion von Tryptophan spielen Brennstoff für unsere Zellkraftwerke oder Mitochondrien.

Aber wie bei so vielen natürlichen Funktionen gerät das Verhältnis mit der Zeit aus dem Gleichgewicht. Unsere Tryptophanspiegel sinken tendenziell, während die IDO1-Spiegel tendenziell steigen.

Höhere IDO1-Spiegel bedeuten, dass mehr des verfügbaren Tryptophans in Kynurenin umgewandelt wird, das sich nun eher mit dem Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor oder AhR verbindet, der bereits mit steifen, alternden Blutgefäßen bei Mäusen und Menschen in Verbindung gebracht wird. Diese Verbindung bedeutet, dass Kynurenin stattdessen Zellkraftwerke schädigt, Entzündungen verstärkt und im Allgemeinen Muskeln und Knochen altert.

Sie haben eine Entzündung, die IDO1 erhöht, das nun all das Tryptophan zu einem Kynurenin-Weg leitet, der auch zu Depressionen, Alzheimer und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beiträgt.

Mark Hamrick, Co-Direktor, Zentrum für gesundes Altern, Medical College of Georgia an der Augusta University

„Diese beiden Systeme sind nicht darauf ausgelegt, dass Menschen bis in die 100er Jahre leben“, bemerkt Isales, und werden stattdessen zu Zutaten eines Rezepts für eine Katastrophe. Das MCG-Team gehörte zu den ersten, die untersuchten, wie sich die Inhaltsstoffe in alternden Muskeln und Knochen entfalten, während andere, die Krebs untersuchten, zuerst Kynurenin mit AhR und den möglichen negativen Folgen in Verbindung brachten.

In Knochen und Muskeln sagen die MCG-Wissenschaftler, dass die Aktivierung des Rezeptors durch Kynurenin den zerstörerischen oxidativen Stress antreibt, der die Kraftwerke schädigt, was Knochen und Muskeln schwächt, weil die Zellen nicht die Energie haben, die sie brauchen. „Das ist unsere Idee“, sagt Hamrick.

„Wenn wir die Aktivierung von AhR verhindern können, können wir einige der schlimmen Dinge verhindern, die wir gesehen haben“, sagt McGee-Lawrence und stellt fest, dass die Medikamente, die sie für diese Studien verwenden, darauf ausgelegt waren, den Rezeptor bei Krebs zu hemmen.

Sie untersuchen auch die Wirkung von Inhibitoren von IDO1, die sich ebenfalls in klinischen Studien für Krebs befinden. Darüber hinaus nehmen sie jeden dieser Schlüsselakteure durch genetische Manipulation aus der Gleichung heraus, um sowohl ihre Rolle in diesem Alterungsszenario weiter aufzuklären als auch den besten Ort zum Eingreifen zu identifizieren.

Das Endergebnis könnte bedeuten, dass die Behandlung von Knochen dazu beitragen könnte, die Gesundheit von Muskeln wiederherzustellen und / oder umgekehrt, indem sie dazu beiträgt, gesündere Gespräche zwischen den beiden wiederherzustellen, sagt Hamrick. Tatsächlich könnte eine Klasse bestehender Medikamente namens Bisphosphonate, die in den Knochen eindringen und heute weit verbreitet zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden, ein guter Mechanismus sein, um eine zusätzliche, gezielte Behandlung zu ermöglichen, sagt er.

Ein von Hamrick und Isales geleitetes Projekt testet ihre Hypothese, dass die Bereitstellung von weniger Kynurenin oder die Hemmung der AhR-Signalgebung eine gute Therapiestrategie sein sollte. Sie schlagen IDO aus, das Tryptophan in Kynurenin in Knochen oder Muskeln umwandelt, und machen dasselbe mit dem AhR, das Kynurenin aktiviert, und untersuchen dann die Auswirkungen auf die Knochen- und Muskelgesundheit, wenn Mäuse alt werden.

Um das Gute, das Kynurenin bewirken kann, zu verbessern, wie z. B. die Konzentration alternder Stammzellen auf die Bildung von Knochen und Muskeln, geben sie auch einige seiner nützlichen Metaboliten an gealterte Mäuse mit der Idee, dass die altersbedingten Schäden an Knochen und Muskeln rückgängig gemacht werden können und das Der richtige Cocktail aus diesen Metaboliten könnte bald eine gute diätetische Intervention sein, um Knochen und Muskeln besser zu schützen.

Diese Cocktails werden wahrscheinlich auch Tryptophan enthalten, da es viele positive Beiträge leistet, wie z. B. mehr Melatonin, das für den Schlaf wichtig ist, und mehr des Neurotransmitters Serotonin, der für eine Vielzahl von Funktionen wie Aufmerksamkeit, Verhalten und Atmung wichtig ist.

Isales und Hamrick erforschen auch weiter die eindeutig destruktive Paarung von Kynurenin und AhR. Das wissenschaftliche Team hat Beweise dafür, dass Kynurenin beim Menschen mit zunehmendem Alter signifikant ansteigt und dass diese hohen Werte mit Gebrechlichkeit in Verbindung gebracht werden. Sie haben im Labor gezeigt, dass Kynurenin Muskelschwund auslöst und die Ansammlung schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies oder ROS in Muskelzellen erhöht, was zu Zellalterung führt, und dass die Hemmung von AhR diese Folgen reduziert, während die Hemmung von AhR oder IDO mit Medikamenten die Muskulatur verbessert Stärke bei alten Mäusen.

Fulzeles Projekt arbeitet daran, besser zusammenzufügen, wie sich die Interaktion von Kynurenin mit AhR auf die Mitophagie auswirkt, eine natürliche Degradation unserer Zellkraftwerke, die im Wesentlichen „den Müll rausbringen“ soll, indem nicht funktionierende Teile eliminiert werden, sagt Fulzele, und Mitochondrien dabei helfen, weiterhin mit einem hohen Preis zu funktionieren.

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Alle Zellen haben Mitochondrien und einige Zellen, wie unsere idealerweise aktiven Muskelzellen, haben viele davon. Es hat sich gezeigt, dass die Unterdrückung des Abbaus von Tryptophan und folglich der Ansammlung von Kynurenin die Lebensdauer von Fliegen, Würmern und Fledermäusen erhöht. „Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer mitochondrialen Dysfunktion und Kynurenin ist einer der Faktoren“, sagt Fulzele.

Er untersucht auch die verwandte Alterung der Stammzellen, die in unserer Jugend leichter Knochen und Muskeln produzieren, um beide stark zu halten. Seneszente Zellen sind nicht tot, nur weniger aktiv, insbesondere was ihre Teilungsfähigkeit betrifft, was bei Krebs eine gute Sache sein kann. Aber diese weniger aktiven Zellen gelten auch als Zeichen des Alterns und einige Therapien zielen sogar auf ihre Beseitigung als Anti-Aging-Strategie ab. Und ihr Schaden kann sich ausbreiten, da seneszente Zellen zahlreiche entzündungsfördernde Faktoren absondern, die ihre Nachbarzellen und den Körper beeinträchtigen können, sagt Fulzele.

Mit allen Augen auf ein klinisches Szenario, das präventiv ist, verabreicht er Mäusen, die etwa 50-jährigen Menschen entsprechen, IDO-Inhibitoren, die den Kynureninspiegel senken und helfen sollen, ein gesundes Niveau der Mitophagie wiederherzustellen und vorzeitige Alterung zu verhindern. Die Behandlung wird zweimal täglich für drei Monate verabreicht, eine lange Zeit in Mausjahren, dann wird Fulzele die Auswirkungen auf Knochen und Muskeln untersuchen. Um auch dabei zu helfen, den besten Interventionspunkt zu identifizieren, verfolgt er einen ähnlichen Ansatz bei der Verabreichung der AhR-Hemmer.

McGee-Lawrence konzentriert sich darauf, geschlechtsspezifische Unterschiede beim Knochenschwund zu verstehen, denn obwohl Osteoporose sowohl Männer als auch Frauen betrifft, tritt sie bei Frauen häufiger auf. Das Sexualhormon Östrogen ist der Schlüssel zur Knochengesundheit, und bei Frauen gilt im Allgemeinen ein höheres Risiko für Osteoporose mit zunehmendem Alter, da der Östrogenspiegel in den Wechseljahren deutlich abfällt. Die Wissenschaftler haben Beweise dafür, dass Kynurenin auch eine Rolle bei den Geschlechtsunterschieden spielt, indem es einen schädlicheren Einfluss auf die knochenbildenden Osteoblasten von Frauen hat.

Daher untersucht das Team von McGee-Lawrence die Auswirkungen von Östrogen sowie von Glukokortikoiden, Steroidhormonen, die auf natürliche Weise Entzündungen reduzieren. Glukokortikoid-Rezeptoren und Östrogen-Rezeptoren gehören zur gleichen großen Familie von Rezeptoren, die als Zellkernrezeptoren bezeichnet werden und an der Regulierung vieler wichtiger physiologischer Funktionen wie Fortpflanzung und Entzündung beteiligt sind. Sie vermuten und haben Beweise dafür, dass die veränderte Kommunikation zwischen Kynurenin und AhR und die anschließende Kommunikation mit Rezeptoren für Östrogen und Glukokortikoide hinter dieser unverhältnismäßigen Wirkung bei Frauen stehen.

Ihr Labor entwickelt auch eine Maus, bei der AhR speziell im Knochen ausgeknockt wird, und Hamricks Labor tut dasselbe im Muskel, um die individuellen Auswirkungen besser zu verstehen und ob, wie sie vermuten, die Verbesserung der Gesundheit des einen dem anderen helfen wird.

Denn Kynurenin ist es, was die knochenfressenden Osteoklasten induziert, einer der aktuellen Eingriffspunkte der Wissenschaftler -; IDO oder AhR-; würde vor dem Wirkungspunkt der häufig verwendeten Bisphosphonate bei Osteoporose wirken, die den Prozess der Knochenbildung durch Osteoblasten und des Knochenabbaus durch Osteoklasten normalisieren. Aber wie Hamrick feststellte, könnten sie wahrscheinlich auch synergistisch mit jahrzehntealten Bisphosphonaten verwendet werden.

„Wir konzentrieren uns darauf, die Gesundheitsspanne zu verlängern“, sagt Isales über die Betonung der Gruppe, gesünder zu leben, nicht nur mehr Jahre. „Indem Sie Ihre Muskeln und Ihre Knochen gesund halten, hilft Ihnen das, länger aktiv zu bleiben“, sagt McGee-Lawrence. „Indem Sie länger aktiv bleiben, können Sie Ihre Gesundheitsspanne erhöhen, was bedeutet, dass wir den Menschen möglicherweise nicht unbedingt helfen können, länger zu leben, aber wir können ihnen helfen, länger gesünder zu bleiben.“

NAD+ oder Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, das Kynurenin so gut bei der Herstellung hilft, wenn wir jünger sind, wird von den Kraftwerken der Zellen von Natur aus verwendet, um Energie zu erzeugen, damit die Zellen optimal funktionieren können, und ein großer Schwerpunkt in der Alternsforschung.

Da Tryptophan eine essentielle Aminosäure ist, müssen wir es konsumieren, weil unser Körper es nicht produziert. Während die meisten von uns wahrscheinlich denken, dass Truthahn reich an Tryptophan ist, stehen Vollmilch und Thunfisch genauso weit oben wie Geflügel, ebenso wie Hafer, Käse und Nüsse. Tryptophan zirkuliert in der niedrigsten Konzentration der acht essentiellen Aminosäuren, aber es hat die meisten Abbauprodukte, sogenannte Metaboliten, sagt Isales.

David Munn, MD, pädiatrischer Onkologe und Co-Direktor des MCG Pediatric Immunotherapy Program, und Andrew Mellor, PhD, ehemaliger MCG-Immunologe, berichteten 1998 in der Zeitschrift Science, dass der Fötus IDO verwendet, um eine Abstoßung durch das Immunsystem der Mutter zu vermeiden. Sie erfuhren bald, dass auch Tumore IDO zum Schutz verwenden, und arbeiteten mit NewLink Genetics zusammen, um Anfang der 2000er Jahre einen der ersten IDO-Inhibitoren zu entwickeln. Der von ihnen mitentwickelte IDO-Hemmer wird derzeit am Georgia Cancer Center und Children’s Hospital of Georgia an krebskranken Kindern untersucht.

Quelle:

Medical College of Georgia an der Augusta University

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