Forscher entdecken den Mechanismus für Herzkomplikationen durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Myokarditis ist eine Komplikation, die bei Krebspatienten auftreten kann, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden. Obwohl das unerwünschte Ereignis selten ist -; betrifft weniger als 1 % der Patienten, denen die Immuntherapie verabreicht wird -; die Sterblichkeitsrate liegt bei fast 50 %. Jetzt haben Forscher des Vanderbilt-Ingram Cancer Center den Mechanismus für die tödliche Herzentzündung identifiziert.
Die Forscher entdeckten, dass T-Zellen, die das Herzantigen α-Myosin erkennen, der Mechanismus für diese Komplikation sind, und legten den Rahmen für die Identifizierung von Biomarkern fest, damit Risikopatienten erkannt und medizinische Strategien entwickelt werden können, damit sie die Immuntherapie vertragen. Ihre Ergebnisse werden am 16. November in Nature veröffentlicht.
„Im Jahr 2016 beschrieb unsere Forschungsgruppe erstmals zwei mit Immuntherapie behandelte Melanompatienten, die eine Myokarditis entwickelten, und führte einige frühe Studien durch, die die Aktivität von T-Zellen im Herzen mit der Erkrankung in Verbindung brachten, eine Arbeit, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde.“ sagte Justin Balko, PharmD, PhD, Ingram Associate Professor of Cancer Research und Co-korrespondierender Autor der Studie. „Anschließend halfen wir in Zusammenarbeit mit dem Nobelpreisträger James P. Allison, PhD vom MD Anderson Cancer Center in Houston, bei der Charakterisierung eines Mausmodells, das zu replizieren schien, was wir bei Patienten beobachtet hatten (veröffentlicht in Cancer Discovery im Jahr 2020). Mit demselben Modell Zusammen mit dem Onkologen Douglas Johnson, MD, MSCI bei Vanderbilt, und dem Co-korrespondierenden Autor Javid Moslehi, MD bei der UCSF, konnten wir den Mechanismus ermitteln, warum es auftritt – und was noch wichtiger ist – und dies auf die Patienten zurückübertragen der nächste wichtige Schritt, um diese oft wirksamen Therapien für Patienten sicherer zu machen.“
Das Forschungsteam erhielt Herzproben und peripheres Blut von drei Patienten, die nach einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine schwere Myokarditis erlitten hatten. Diese Proben wurden analysiert, nachdem das Team eine immuntherapiebedingte Myokarditis in einem Mausmodell repliziert hatte. Die Forscher sequenzierten einzelne T-Zellen, die während einer Myokarditis in das Herz eindringen, in den Mausmodellen, um ihre Rezeptoren zu rekonstruieren. Diese T-Zell-Rezeptoren wurden dann gegen Peptide gescreent, um die Spezifität zu bestimmen. Nach der Bestimmung des spezifischen Peptids analysierten die Forscher die menschlichen Proben und stellten fest, dass die drei Patienten reaktive T-Zellen gegenüber derselben Antigenquelle hatten -; ein Protein namens α-Myosin, das nur in Herz- und Skelettmuskeln exprimiert wird.
Die Ausweitung unserer Erkenntnisse vom Mausmodell auf menschliche Patienten war ein wesentlicher Bestandteil unserer Arbeit. Diese Ergebnisse zeigen, wie nützlich es ist, ein Mausmodell zu haben, an dem man eine erste Entdeckung machen und diese verwenden kann, um etwas über menschliche Krankheiten zu verstehen. Unsere Daten zeigen, dass α-Myosin ein krankheitsrelevantes Autoantigen bei Patienten mit immuntherapieassoziierter Myokarditis ist. Wir hoffen, dass dieses mechanistische Verständnis dieser oft tödlichen Komplikation den Weg ebnen kann, um die Immuntherapie für Patienten sicherer zu machen.“
Margaret Axelrod, PhD, Hauptautorin der Studie
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Margaret Axelrod, PhD, ist eine Studentin des Vanderbilt Medical Scientist Training Program, die ihre Promotion im Balko Lab abgeschlossen hat.
Ärzte haben derzeit kein klares Verständnis dafür, warum bei einigen Patienten eine immuntherapiebedingte Myokarditis auftritt. Obwohl eine frühzeitige Behandlung mit Steroiden die Überlebenschancen verbessern kann, ist eine wirksamere Behandlung erforderlich. Die Studie ist die erste, die die Rolle von α-Myosin im Mechanismus von Herzkomplikationen durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren identifiziert. Die Studie gehört auch zu den ersten, die einen Autoantigen-Kandidaten für eine Immuntherapie-Toxizität beim Menschen identifiziert.
„Während autoreaktive T-Zellen der vermutete Mechanismus für viele Toxizitäten bei Immuntherapien sind, lässt sich der Zustand auf einen spezifischen T-Zell-Rezeptor (oftmals einzigartig für jeden Patienten) und eine Antigenquelle (aus Zehn- bis Hunderttausenden potenzieller Antigene in der Zelle) zurückführen menschlicher Körper) ist eine entmutigende Aufgabe“, sagte Balko.
Die Forschung erhielt Unterstützung von Susan and Luke Simons Directorship, Van Stephenson Memorial Cancer Research Fund, James C. Bradford Jr. Fund in Melanoma Cancer Research und Zuschüssen der National Institutes of Health.
Vanderbilt-Forscher, die Co-Autoren der Studie sind, sind WouterMeijers, MD, PhD, Elles Screever, Juan Qin, PhD, Mary Grace Carroll, Xiaopeng Sun, Elie Tannous, MD, Yueli Zhang, Ayaka Sugiura, PhD, Brandie Taylor, Ann Hanna , PhD, Kaushik Amancherla, MD, Warren Tai, MD, Jordan Wright, MD, PhD, Susan Opalenik, PhD, Abigail Toren, Jeffrey Rathmell, PhD, P. Brent Ferrell, MD, Elizabeth Phillips, PhD, Simon Mallal, MBBS, Douglas Johnson, MD, MSCI und Javid Moslehi, MD.
Quelle:
Medizinisches Zentrum der Vanderbilt University
Referenz:
Axelrod, ML, et al. (2022)T-Zellen, die spezifisch für Myokarditis im Zusammenhang mit der α-Myosin-Antriebsimmuntherapie sind. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05432-3.
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