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Forscher haben herausgefunden, dass das Alzheimer-Schlüsselgen die Art und Weise verändert, wie sich Cholesterin im Gehirn bewegt


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Ein Gen, das als stärkster Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit (AD) gilt, verändert die Art und Weise, wie sich Cholesterin im Gehirn bewegt, und mit zunehmendem Alter trägt diese veränderte Bewegung wahrscheinlich zum Verlust von Lernen und Gedächtnis bei, so ein Forscherteam der Icahn School of Medicine bei Mount Sinai und das Massachusetts Institute of Technology (MIT) berichten.

Die durch das Gen APOE4 hervorgerufene Veränderung der Cholesterinverarbeitung könnte eine zentrale Rolle bei kognitiven Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit spielen, und eine pharmakologische Intervention zur Verringerung dieses Effekts verbesserte das Lernen und Gedächtnis bei Mäusen mit APOE4-Alzheimer-Krankheit, sagten die Forscher. Die Studie wurde online am 16. November in Nature veröffentlicht.

Da APOE4 bei etwa 50 Prozent der Menschen mit Alzheimer vorhanden ist, erkannten wir, dass die Entschlüsselung seiner molekularen und zellulären Wege uns helfen könnte, die Pathogenese der Krankheit besser zu verstehen und neue therapeutische Strategien für einen großen Teil der AD-Bevölkerung aufzudecken. Wir haben herausgefunden, dass APOE4 Veränderungen der Genexpression in allen Zelltypen des menschlichen Gehirns verursacht und die Signalwege, die mit dem Cholesterinhaushalt und -transport verbunden sind, signifikant verändert.“

Joel Blanchard, PhD, Co-Hauptautor, Assistenzprofessor für Neurowissenschaften und Zell-, Entwicklungs- und Regenerationsbiologie am Icahn Mount Sinai

Die Studie wurde initiiert, als Dr. Blanchard Postdoktorand am Picower Institute for Learning and Memory im Labor von Li-Huei Tsai, PhD, Picower-Professor für Neurowissenschaften am MIT und leitender Autor der Arbeit war. Sie setzten die Arbeit als Kollaboration fort, als Dr. Blanchard 2021 als Fakultätsmitglied zum Mount Sinai kam.

„Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass APOE4 stört, wie verschiedene Gehirnzellen Lipide einschließlich Cholesterin verarbeiten, und dass diese zugrunde liegende Biologie erheblich zur Pathologie der Alzheimer-Krankheit beitragen kann“, sagte Dr. Tsai. „Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die Lipidregulierung bei einer großen Patientenpopulation ein lohnendes Ziel bei der dringenden Suche nach möglichen Interventionen sein könnte.“

Dr. Blanchard und die Co-Hauptautoren Leyla Akay und Djuna von Maydell, Doktoranden am MIT, und Jose Davila Velderrain, PhD, Forschungsgruppenleiter am Human Technopole, führten eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung des postmortalen präfrontalen Kortex von 32 menschlichen Gehirnen durch von Personen mit und ohne APOE4. Die Forscher fanden heraus, dass bei Patienten mit APOE4 Cholesterin anomal in Oligodendrozyten abgelagert wurde, den Zellen, die für die Produktion von Myelin verantwortlich sind, einer isolierenden Fettstruktur, die Neuronen umhüllt und die elektrische Kommunikation zwischen verschiedenen Teilen des Gehirns erleichtert. Diese Anhäufung von Cholesterin in APOE4-Oligodendrozyten führte zu einer verringerten Myelinisierung, was die elektrische Kommunikation im Gehirn behinderte und möglicherweise zu Lern- und Gedächtnisstörungen führte.

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Frühere Studien haben Myelinschäden bei vielen Personen vor dem Einsetzen der Symptome der Alzheimer-Krankheit dokumentiert und festgestellt, dass ein reduziertes Myelinvolumen im vierten und fünften Lebensjahrzehnt eine höhere Wahrscheinlichkeit einer kognitiven Beeinträchtigung Jahrzehnte später vorhersagt. Das Mount-Sinai-MIT-Team ist das erste, das eine funktionelle Verbindung zwischen APOE4, Myelinisierung und Gedächtnisverlust herstellt.

„Es ist interessant, aus unserer Arbeit zu spekulieren, dass eine Dysregulation von cholesterinbezogenen Prozessen in den Oligodendrozyten früh im Leben von APOE4-Trägern zu einer Verringerung des Myelins führt, was sie besonders anfällig für Amyloid- und Tau-vermittelte Neurotoxizität macht, die sich später ansammelt. Dies ist klar Auswirkungen auf die Behandlung und auch die Identifizierung von Personen mit einem Risiko für die Entwicklung von AD“, sagt Dr. Blanchard, der Forscher am Black Family Stem Cell Institute, am Friedman Brain Institute und am Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease am Mount Sinai ist.

APOE4 ist mit einer erhöhten Ablagerung von Amyloid-β-Proteinen verbunden, die zusammenklumpen, um Plaques zu bilden, und neurofibrillären Knäueln des Tau-Proteins, die sich beide zwischen Neuronen ansammeln und ihre Kommunikationsfunktion stören. Während frühere Forschungen einen Zusammenhang zwischen der Alzheimer-Krankheit und der Wechselwirkung von abnormalem Tau und Amyloid-β nahelegten, ist noch immer nicht bekannt, ob diese Proteine ​​die Ursache oder die Folge von AD sind.

Die von Mount Sinai und MIT-Forschern aufgedeckte Verbindung zwischen APOE4 und Cholesterinungleichgewicht könnte möglicherweise die Tür zu neuen therapeutischen Lösungen für eine Krankheit öffnen, von der bekannt ist, dass sie jeden zehnten Amerikaner über 65 betrifft.

Dr. Blanchard sagte, dass zusätzlich zu Medikamenten, die den Cholesterintransport erleichtern, andere Eingriffe zur Wiederherstellung des Cholesteringleichgewichts im Gehirn – einschließlich Ernährung und Lebensstil – auch die kognitiven Reserven bei Personen mit dem APOE4-Gen erhöhen könnten. „Durch die Identifizierung von Möglichkeiten, wie APOE4 das Alzheimer-Risiko vermittelt“, sagt er, „haben wir neue Wege zur Behandlung und Vorbeugung der Krankheit durch eine dringend benötigte Nicht-Amyloid-Strategie eröffnet.“

Quelle:

Gesundheitssystem des Bergs Sinai

Referenz:

Blanchard, JW, et al. (2022) APOE4 beeinträchtigt die Myelinisierung durch Cholesterin-Dysregulation in Oligodendrozyten. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05439-w.

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Daniel Wom

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