Forscher finden einen Schalter, um das Diabetes-verursachende Gen zu regulieren

Forscher des Centre for Genomic Regulation (CRG) und des Imperial College London haben einen Schalter gefunden, der die Aktivität eines Gens reguliert, das Diabetes verursacht. Die in Nature Cell Biology veröffentlichten Ergebnisse heben potenzielle neue Schwachstellen der Krankheit hervor und könnten zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien führen.

HNF1A ist ein Gen, das Anweisungen für die Herstellung eines Proteins namens Hepatocyte Nuclear Factor-1 alpha gibt. Das Protein wird in vielen Geweben exprimiert, ist aber besonders wichtig für die Bauchspeicheldrüse, wo es eine Rolle bei der Entwicklung von Betazellen spielt. Betazellen produzieren das Hormon Insulin, das den Blutzuckerspiegel reguliert.

Mutationen in HNF1A führen dazu, dass Zellen ein Protein bilden, das nicht normal funktioniert, was wiederum die Funktion von Betazellen beeinträchtigt. Dies führt dazu, dass Personen eine Krankheit entwickeln, die als Altersdiabetes bekannt ist, bei der Symptome wie hoher Blutzucker auftreten können, bevor Personen das 30. Lebensjahr erreichen.

Obwohl diese Krankheit nur 1 % aller Diabetesarten ausmacht, ist sie aufgrund der hohen Prävalenz von Diabetes in der Weltbevölkerung (5-10 %) in absoluten Zahlen hoch. Es ist auch bekannt, dass HNF1A zusammen mit anderen genetischen und nicht-genetischen Faktoren eine Schlüsselrolle bei der Anfälligkeit für die häufigere Form der Krankheit, Typ-2-Diabetes, spielt.

Das Verständnis, wie das HNF1A-Gen in Betazellen ein- oder ausgeschaltet wird, könnte wichtige Auswirkungen auf das Verständnis haben, warum Defekte in diesem Gen zu Diabetes führen oder wie es genutzt werden könnte, um das zugrunde liegende Problem zu beheben. Unter Verwendung einer Kombination aus Maus- und menschlichen Modellen haben sich die Forscher nun auf einen rätselhaften Teil des Genoms in der Nähe von HNF1A konzentriert, der eine einzigartige Funktion hat, die zuvor noch nicht beschrieben wurde. Dieses DNA-regulatorische Element wirkt wie ein Rheostat; Wenn das HNF1A-Gen zu viel transkribiert, wählt es es herunter, wenn das Gen nachlässt, wählt es es wieder hoch.

Wir haben dies im Gegensatz zu anderen DNA-regulatorischen Elementen wie Enhancern, Promotoren und Silencern als Stabilisator geprägt und nennen dieses spezielle Element HASTER für HNF1A-Stabilisator.“

Jorge Ferrer, Senior Researcher am CRG und Gruppenleiter bei CIBERDEM

Die überwiegende Mehrheit der in Zellen synthetisierten RNA-Moleküle kodieren nicht für Proteine. HASTER kontrolliert die Produktion einer Klasse dieser RNA-Moleküle, die als lange nichtkodierende RNAs (lncRNAS) bekannt sind. „Das ist faszinierend, weil es Zehntausende von lncRNAs im menschlichen Genom gibt, von denen die meisten keine bekannte Funktion haben. Es ist sehr wahrscheinlich dass es in unserem Genom viele lncRNAs gibt, die eine ähnliche Funktion wie HASTER haben. Wenn ja, könnten sie eine bedeutende Rolle bei Erkrankungen des Menschen spielen“, sagt Dr. Anthony Beucher, Erstautor der Studie.

Die Forscher zeigten, dass Mutationen in HASTER bei Mäusen Diabetes verursachen. „Dies ist wichtig, weil es beweist, dass diese Art von Element von entscheidender Bedeutung ist. Die Folgen des Löschens von HASTER sind vergleichbar mit dem Löschen von HNF1A selbst. HASTER könnte ein nützlicher Ansatz sein, um HNF1A therapeutisch zu manipulieren“, sagt Dr. Ferrer.

Die Studie ist ein Beispiel dafür, wie die Untersuchung der Nicht-Protein-kodierenden Sequenzen in einem Genom neue Wege zum Verständnis und zur Behandlung von Krankheiten eröffnen kann. Nur 1-2 % des menschlichen Genoms bestehen aus proteinkodierenden Sequenzen. Die verbleibende „dunkle Materie“ umfasst vermutlich Zehntausende von Regionen, die die Genexpression regulieren.

Indem sie zeigen, dass Änderungen an der Funktion genregulatorischer Elemente wie HASTER die Zellfunktion ähnlich wie eine Störung des Gens selbst drastisch verändern können, ebnen die Forscher den Weg für zukünftige Studien, die die Rolle von Nicht-Protein-codierenden Sequenzen bei der Förderung von Krankheiten untersuchen.

„Im menschlichen Genom wird der Regulierung von Genen viel mehr Platz eingeräumt als den Genen selbst. In dieser Studie haben wir nur eine Region experimentell validiert, um ihre Funktion zu bestimmen. Wahrscheinlich ist dies nur die Spitze des Eisbergs“, schließt Dr. Ferrer.

Die Studie ist auf dem Titelblatt der diesmonatigen Ausgabe von Nature Cell Biology zu sehen und ist in einer Sammlung von Artikeln aus verschiedenen Nature-Forschungszeitschriften enthalten, in denen die jüngsten technologischen Fortschritte in der Biologie der nichtkodierenden RNA erörtert werden.

„Obwohl nichtkodierende RNAs ursprünglich als Abbauprodukte des RNA-Turnovers und -Stoffwechsels betrachtet und oft vernachlässigt wurden, haben zunehmende Beweise ihre regulatorische und funktionelle Rolle in verschiedenen Zellkompartimenten und makromolekularen Strukturen und in einer Vielzahl von Kontexten gezeigt, die Differenzierung, Krankheit und Metabolismus“, heißt es in einem begleitenden Leitartikel in Nature Cell Biology.

Quelle:

Zentrum für genomische Regulation

Referenz:

Beucher, A., et al. (2022) Der HASTER lncRNA-Promotor ist ein cis-wirkender Transkriptionsstabilisator von HNF1A. Natur Zellbiologie. doi.org/10.1038/s41556-022-00996-8.

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