Genomische Umlagerungen beim Affenpockenvirus könnten ein Zeichen der Anpassung an den menschlichen Wirt sein

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* Preprint-Server untersuchten die Forscher genomische Umlagerungen im Genom des Affenpockenvirus (MPXV) und untersuchten, ob solche Umlagerungen eine virale Anpassung an den Menschen (Wirt) darstellten.

Lernen: Mögliche Anpassung des Affenpockenvirus 2022 an den menschlichen Wirt durch Genduplikation und -verlust. Bildnachweis: Kateryna Kon/Shutterstock

*Wichtiger Hinweis: bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Hintergrund

Studien haben berichtet, dass sich Pockenviren im Vergleich zu Ribonukleinsäure (RNA)-Viren langsamer entwickeln, wobei genomische Umlagerungen wie Genverlust oder -gewinn die Haupttreiber für die Anpassung an Wirte sind. Im Jahr 2022 hat der MPXV-Ausbruch die meisten Teile der Welt betroffen, und MPX scheint sich in menschlichen Gemeinschaften etabliert zu haben.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie bewerteten die Forscher die genomischen Verluste und Gewinne von MPXV und untersuchten, ob sie repräsentativ für die Anpassung von MPXV an menschliche Wirte sind.

Insgesamt 339 Proben, die durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) als MPXV-positiv bestätigt wurden, wurden durch Analyse des gesamten Genoms (WGS) sequenziert. Das Team extrahierte Desoxyribonukleinsäure (DNA) aus den Proben und bereitete Shotgun-Bibliotheken vor. Sie konstruierten MPXV-Genome durch De-novo-Assemblierung und kartierten sie auf eine Referenzproteinsequenz. Die Sequenzen wurden abgeglichen, und alle Genome wurden an die GenBank-Datenbank des NCBI (National Center for Biotechnology Information) übermittelt.

Ergebnisse

Das Team berichtete über fünf MPXV-Ausbruchsgenome im Jahr 2022 mit umfangreichen Genduplikationen und -verlusten, einschließlich Duplikationen von bis zu 18.000 Basenpaaren (bp) bis zum gegenüberliegenden genomischen Ende von der linken (L) zur rechten (R) Terminal Inverted Repeats (ITR)-Region und Insertionsstellendeletionen von bis zu 16.000 bp als eine wahrscheinliche Anpassung an den menschlichen Wirt.

Die L-zu-R-Duplikationen wurden auch in einem Clade-I-MPXV-Genom aus dem Jahr 2005 und in einem Genom des aktuellen multinationalen MPXV-Ausbruchs im Jahr 2022 gefunden. Außerdem wurden die R-zu-L-Endduplikationen mit dem MPXV/Germany/2022/RKI339-Genom festgestellt. Das MPXV/Germany/2022/RKI338-Genom zeigte eine 2.309 bp große Deletion an derselben Stelle stromabwärts des L ITR, aber ohne Insertion.

Identische Duplikationen wurden zwischen 1958 und 2018 bei 20 MPXV-Genomen der II-Klade beobachtet. Das MPXV/Germany/2022/RKI335-Genom zeigte Duplikationen von dem Bereich stromabwärts des L ITR, einschließlich der MPXVgp-005- und -007-Gene, bis zu dem lokalisierten Bereich oberhalb der R ITR zwischen den MPXVgp-182- und -188-Genen, was zu MPXVgp-184- und -187-Trunkierung und vollständiger MPXVgp185- und MPXVgp186-Deletion führt.

Die Duplikationsgröße (2921 Basenpaare) zur R-terminalen Region und die 8893 bp-Deletion führten zur Bildung eines 191176 bp langen Gesamtgenoms mit einer ITR-Regionserweiterung zwischen 6400 bp und 9398 bp. Identische Deletion und Duplikationen wurden im MPXV/Germany/2022/RKI336-Genom mit MPXVgp-005 bis -008-Genduplikation und Insertion zwischen MPXVgp-177 und -188 am R-Ende, mit MPXVgp187-Trunkierung und vollständigem MPXVgp-178 bis -186 beobachtet Gen-Deletion.

Eine 4040 bp Duplikation und 15303 bp Deletion führte zur Bildung eines 185852 bp langen Genoms mit 10460 bp ITRs. Das MPXV/Germany/2022/RKI337-Genom zeigte ein identisches Deletions- und Duplikationsmuster mit den größten 5282 bp langen Duplikationen [MPXVgp-005 to -010 (shortened)] in Richtung der R-terminalen Region mit der größten Deletion von 16926 bp [MPXVgp-176 to -187 (shortened)]. Die Länge des MPXV/Germany/2022/RKI337-Genoms betrug 185251 bp mit 11641 Basenpaar-ITRs.

Das MPXV-Sudan-2005-Genom zeigte eine 10550 Basenpaare lange Duplikation in derselben Region nach der L-zu-R-ITR und eine 2108 bp-Deletion. Die Duplikation im E-ChVir28389-Genom zeigte eine 858-bp-Duplikation von der L-zu-R-ITR und eine 2048-bp-Deletion. Darüber hinaus wurden R-zu-L-Endduplikationen für das MPXV/Germany/2022/RKI339-Genom beobachtet, das eine Duplikation von 18214 bp aufwies [genes MPXVgp174 (shortened) to 187 (shortened)] zur L-terminalen Region, was zu MPXVgp-005- bis -010-Gendeletionen von 6701 Basenpaaren führt.

Die Länge des Genoms erhöhte sich auf 208804 bp mit 24695 bp erweiterten ITRs. Alle L-zu-R-Duplikationen enthielten ≥1 der MPXVgp-005- bis -014-Gene mit Deletion von ≥1 MPXVgp-175- bis -187-Genen oder umgekehrt für R-zu-L-Duplikationen. Deletierte Gene korrelierten mit antigenen Signalverlusten oder fortgesetzter evolutionärer Persistenz durch Krankheitsabschwächung.

Im Gegensatz dazu können erworbene Gene die Immunumgehung von Abwehrreaktionen des Wirts begünstigen. MPXVgp-006 ist ein dem epidermalen Wachstumsfaktor ähnliches Protein mit Homologie zum C11R-Gen des Vacciniavirus, und Zellkulturexperimente haben gezeigt, dass C11R die Aktivierung des Kernfaktors kappa B (NF-κB) senkt. Andere duplizierte Gene waren MPXVgp-008 (Zinkfingerprotein, Apoptoseinhibition), MPXVgp-009 [interleukin (IL)-18 functional inhibitor]und MPXVgp010 (abgekürzt Ankyrin oder Wirtsbereichsprotein).

Ferner verursachten alle Duplikationen von L nach R Deletionen von mindestens MPXVgp-184 (gekürzt) bis -187 (gekürzt), und MPXVgp-184.186 zeigte keine Orthopoxvirus-Homologie. MPXVgp-185 zeigte Homologie zum Vaccinia-B22R-Gen, das homolog zu Inhibitoren der Serinprotease ist. Es wurde dokumentiert, dass die B22R-Deletion die Vacciniavirus-Virulenz und -Replikation reduziert.

Bei den MPXV/Germany/2022/RKI337- und MPXV/Germany/2022/RKI336-Genen wurden MPXVgp180 (B19R) und MPXV182 (B21R) weiter deletiert und als Kandidaten für potenziell wichtige MPXV-Virulenzgene identifiziert. Der dritte Kandidat D10L (MPXVgp013) und die Gene B19R und B21R wurden im MPXV/Germany/2022/RKI339-Genom dupliziert, und der vierte wurde im Sudan KC257459 MPXV-Genom dupliziert.

Abschluss

Insgesamt hoben die Studienergebnisse Genduplikationen und -verluste als wahrscheinliche Mechanismen des aktuellen MPXV-Ausbruchs im Jahr 2022 für die Wirtsanpassung hervor und unterstrichen die Notwendigkeit fortgesetzter Überwachungsbemühungen für die MPXV-Genomenden anstelle oder in Verbindung mit der laufenden nicht-synonymen MPXV-Mutationsüberwachung.

*Wichtiger Hinweis: bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Referenz:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Mögliche Anpassung des Affenpockenvirus 2022 an den menschlichen Wirt durch Genduplikation und -verlust. Annika Brinkmannet al. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.512875 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.512875v1

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