Herzinsuffizienz entsteht durch Mutationen in bestimmten Genen, Studienergebnisse

Herzinsuffizienz ist eine häufige und verheerende Erkrankung, für die es keine Heilung gibt. Viele Kardiomyopathien – Erkrankungen, die es dem Herzen erschweren, Blut zu pumpen, wie dilatative Kardiomyopathie (DCM) und arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) –; kann zu Herzinsuffizienz führen, aber Behandlungen für Patienten mit Herzinsuffizienz berücksichtigen diese besonderen Bedingungen nicht.
Forscher des Brigham and Women’s Hospital und der Harvard Medical School (HMS) machten sich daran, Moleküle und Signalwege zu identifizieren, die zu Herzinsuffizienz beitragen können, mit dem Ziel, eine effektivere und personalisiertere Behandlung zu ermöglichen. Unter Verwendung der Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNAseq), um Einblicke in die spezifischen Veränderungen zu gewinnen, die in verschiedenen Zelltypen und Zellzuständen auftreten, machte das Team mehrere überraschende Entdeckungen. Sie fanden heraus, dass es zwar einige gemeinsame genetische Signaturen gibt, andere jedoch unterschiedlich sind, was neue Kandidaten für Therapieziele bietet und voraussagt, dass eine personalisierte Behandlung die Patientenversorgung verbessern könnte. Die Ergebnisse werden in Science veröffentlicht.
„Unsere Ergebnisse bergen ein enormes Potenzial, um zu überdenken, wie wir Herzinsuffizienz behandeln, und weisen darauf hin, wie wichtig es ist, ihre Grundursachen und die Mutationen zu verstehen, die zu Veränderungen führen, die die Herzfunktion verändern können“, sagte die Co-Autorin Christine E. Seidman, MD , Direktor des Zentrums für kardiovaskuläre Genetik in der Abteilung für kardiovaskuläre Medizin am Brigham, und Thomas W. Smith-Professor für Medizin an der HMS.
Dies ist Grundlagenforschung, aber sie identifiziert Ziele, die experimentell verfolgt werden können, um zukünftige Therapeutika voranzutreiben. Unsere Ergebnisse weisen auch auf die Bedeutung der Genotypisierung hin -; Genotypisierung stärkt nicht nur die Forschung, sondern kann auch zu einer besseren, personalisierten Behandlung von Patienten führen.“
Christine E. Seidman, Mitautorin und Direktorin, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital
Seidman und Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. und Frederick H. Bugher Foundation Professor of Genetics an der HMS, arbeiteten mit einem internationalen Team zusammen. Zur Durchführung ihrer Studie analysierten Seidman und Kollegen Proben von 18 Kontrollherzen und 61 Herzinsuffizienz von Patienten mit DCM, ACM oder einer unbekannten Kardiomyopathie. Das menschliche Herz besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen, darunter Kardiomyozyten (schlagende Herzzellen), Fibroblasten (die bei der Bildung von Bindegewebe helfen und zur Narbenbildung beitragen), glatten Muskelzellen und vielen mehr. Wissenschaftler verwenden snRNAseq, um die genetische Ablesung einer einzelnen Zelle zu untersuchen, was es den Forschern ermöglicht, zelluläre und molekulare Veränderungen in jedem einzelnen Zelltyp zu bestimmen.
Aus diesen Daten identifizierte das Team 10 Hauptzelltypen und 71 unterschiedliche Transkriptionszustände. Sie fanden heraus, dass im Gewebe von Patienten mit DCM oder ACM Kardiomyozyten erschöpft waren, während Endothel- und Immunzellen vermehrt waren. Insgesamt nahmen die Fibroblasten nicht zu, zeigten aber eine veränderte Aktivität. Analysen mehrerer Herzen mit Mutationen in bestimmten Krankheitsgenen -; einschließlich TTN, PKP2 und LMNA deckten molekulare und zelluläre Unterschiede sowie einige gemeinsame Reaktionen auf. Das Team nutzte auch maschinelle Lernansätze, um Zell- und Genotypmuster in den Daten zu identifizieren. Dieser Ansatz bestätigte weiter, dass zwar einige Krankheitswege konvergierten, Unterschiede im Genotyp jedoch selbst bei fortgeschrittener Erkrankung unterschiedliche Signale förderten.
Die Autoren weisen darauf hin, dass zukünftige Studien erforderlich sind, um die molekularen Grundlagen von Kardiomyopathien und Herzinsuffizienz über Geschlecht, Alter und andere Demografien sowie über verschiedene Bereiche des Herzens hinweg weiter zu definieren. Das Team hat seine Datensätze und seine Plattform hier frei verfügbar gemacht.
„Ohne Probenspenden von Patienten hätten wir diese Arbeit nicht leisten können“, sagte Seidman. „Unser Ziel ist es, ihre Beiträge zu würdigen, indem wir die Forschung beschleunigen und unsere Arbeit verfügbar machen, damit andere unser Verständnis von Krankheiten weiter vorantreiben, die Behandlung verbessern und an Strategien zur Vorbeugung von Herzinsuffizienz arbeiten können.“
Quelle:
Referenz:
Reichart, D., et al. (2022) Pathogene Varianten schädigen die Zellzusammensetzung und die Einzelzelltranskription bei Kardiomyopathien. Wissenschaft. doi.org/10.1126/science.abo1984.
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