Klinische Studie zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bakteriophagen zur Behandlung von P. aeruginosa-Infektionen bei CF-Patienten

Mukoviszidose (CF) ist eine Erbkrankheit, die schwere Schäden an der Lunge und anderen Organen im Körper verursacht. Fast 40.000 Kinder und Erwachsene in den Vereinigten Staaten leben mit CF, einem oft schwierigen Leben, das durch ein opportunistisches Bakterium namens Pseudomonas aeruginosa verschärft wird, das eine der Hauptursachen für chronische, lebensbedrohliche Lungeninfektionen ist.

P. aeruginosa-Infektionen sind nicht leicht zu behandeln. Der Erreger kann gegen die meisten gängigen Antibiotika resistent sein. Allerdings wurde eine frühe klinische Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern der University of California San Diego School of Medicine und mit Kooperationspartnern im ganzen Land gestartet, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von P. aeruginosa-Lungeninfektionen bei CF-Patienten mit einer anderen biologischen Waffe zu bewerten : Bakteriophagen.

Bakteriophagen sind Viren, die sich entwickelt haben, um bestimmte Bakterienarten oder -stämme anzugreifen und zu zerstören. Phagen kommen häufiger vor als alle anderen Lebensformen auf der Erde zusammen und kommen überall dort vor, wo Bakterien vorkommen. Sie wurden zu Beginn des 20. Jahrhunderts entdeckt und schon lange auf ihr therapeutisches Potenzial untersucht, doch mit der Zunahme und Verbreitung antibiotikaresistenter Bakterien wird dies zunehmend der Fall.

Im Jahr 2016 verwendeten Wissenschaftler und Ärzte der UC San Diego School of Medicine und der UC San Diego Health eine experimentelle intravenöse Phagentherapie, um ihren Kollegen Tom Patterson, PhD, erfolgreich zu behandeln und zu heilen, der aufgrund einer multiresistenten bakteriellen Infektion dem Tode nahe war. Pattersons Krankheit war der erste dokumentierte Fall in den USA, bei dem intravenöse Phagen zur Ausrottung einer systemischen bakteriellen Infektion eingesetzt wurden. Nachfolgende erfolgreiche Fälle führten zur Gründung des Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) an der UC San Diego, dem ersten Zentrum dieser Art in Nordamerika.

Im Jahr 2020 veröffentlichten IPATH-Forscher Daten von 10 Fällen intravenöser Bakteriophagentherapie zur Behandlung multiresistenter bakterieller Infektionen, alle an der UC San Diego. In 7 von 10 Fällen gab es einen erfolgreichen Ausgang.

Die neue klinische Studie der Phase 1b/2 bringt diese Arbeit voran. Die Studie wird gemeinsam von Robert Schooley, MD, Professor für Medizin und Experte für Infektionskrankheiten an der UC San Diego School of Medicine, geleitet. Er ist Co-Direktor von IPATH und half bei der Leitung des klinischen Teams, das Patterson im Jahr 2016 behandelte und heilte.

Es wird aus drei Elementen bestehen, die alle darauf abzielen, die Sicherheit und mikrobiologische Aktivität einer Einzeldosis einer intravenösen Phagentherapie bei Männern und nicht schwangeren Frauen ab 18 Jahren mit Wohnsitz in den Vereinigten Staaten zu bewerten.

Die Dosis ist ein Cocktail aus vier Phagen, die auf P. aeruginosa abzielen, eine Bakterienart, die häufig in der Umwelt (Boden und Wasser) vorkommt und nach einer Operation Infektionen im Blut, in der Lunge und in anderen Körperteilen verursachen kann.

Für Menschen mit CF ist P. aeruginosa ein vertrauter und manchmal tödlicher Feind. Die Cystic Fibrosis Foundation schätzt, dass etwa die Hälfte aller CF-Patienten mit Pseudomonas infiziert sind. Frühere Studien haben gezeigt, dass sich chronische P. aeruginosa-Lungeninfektionen negativ auf die Lebenserwartung von CF-Patienten auswirken, die derzeit im Durchschnitt etwa 44 Jahre alt werden.

In der ersten Phase des Versuchs erhalten zwei „Sentinel-Probanden“ eine von drei Dosierungsstärken der intravenösen Bakteriophagentherapie. Wenn nach 96 Stunden keine Nebenwirkungen auftreten, werden in der zweiten Stufe (2a) 32 Teilnehmer in einen von vier Armen aufgenommen: die drei Dosen und ein Placebo.

Nach mehreren Nachuntersuchungen über 30 Tage und einer Analyse, welche Dosierungsstärke die günstigste Sicherheit und mikrobiologische Aktivität aufwies, d Placebo.

Die Einschreibung erfolgt an 16 klinischen Forschungsstandorten für Mukoviszidose in den Vereinigten Staaten, einschließlich der UC San Diego. Es ist randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Die Studie wird von der Antiicrobial Resistance Leadership Group durchgeführt und vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases, einem Teil der National Institutes of Health, finanziert, mit zusätzlicher Unterstützung für das Versuchszentrum der UC San Diego durch den Mallory Smith Legacy Fund.

Mallory Smith wurde mit Mukoviszidose geboren und starb 2017 im Alter von 25 Jahren an einer multiresistenten bakteriellen Infektion nach einer doppelten Lungentransplantation.

Mallorys Tod war eine vermeidbare Tragödie. Wir unterstützen die IPATH-Studie durch den Mallory’s Legacy Fund, weil Mark und ich fest an das Versprechen der Phagentherapie glauben, durch die Bekämpfung multiresistenter Bakterien Leben zu retten.“

Diane Shader Smith, Mutter

In einem 2020 in Nature Microbiology veröffentlichten Artikel beschreiben Schooley und Steffanie Strathdee, PhD, stellvertretende Dekanin für globale Gesundheitswissenschaften und Harold-Simon-Professorin in der Abteilung für Medizin und IPATH-Co-Direktorin, Phagen als „lebende Antibiotika“.

Deshalb, so Schooley, müssen Forscher lernen, wie sie sie am besten zum Nutzen der Patienten nutzen können, indem sie dieselben systematischen klinischen Studien durchführen, die auch zur Bewertung herkömmlicher Antibiotika eingesetzt werden.

Die Hauptziele der neuen Studie bestehen zunächst darin, die Sicherheit einer einzelnen intravenösen Phagendosis bei klinisch stabilen Patienten mit CF zu bestimmen, die auch mit P. aeruginosa infiziert sind, sagte Schooley.

„Zweitens geht es darum, die mikrobiologische Aktivität einer einzelnen intravenösen Dosis zu beschreiben und drittens darum, das Nutzen-Risiko-Profil für CF-Patienten mit P. aeruginosa-Infektionen zu bewerten. Dies ist eine Studie mit einer bestimmten Patientenkohorte und sorgfältig festgelegten Zielen.“ Es ist ein Schritt, aber ein wichtiger Schritt, der, wenn er sich letztendlich als erfolgreich erweist, dazu beitragen kann, das wachsende, globale Problem der Antibiotikaresistenz anzugehen und das Leben der Patienten messbar zu verbessern.“

Voraussichtlicher Studienabschlusstermin ist Anfang 2025.

Quelle:

Universität von Kalifornien – San Diego

.