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Neue Entdeckung zeigt, welche Patienten nach einer Immuntherapie länger überleben werden


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Patienten mit Kopf- und Halskrebs, die mehr genetisches Material auf Chromosom 9 in ihren Krebszellen haben, überleben nach einer Immuntherapie dreimal länger als Patienten mit weniger genetischem Material, so eine neue Studie. Sowohl in normalen als auch in Krebszellen sind Chromosomen die 23 Überstrukturen, die den DNA-Code beherbergen, organisieren und schützen.

Unter der Leitung von Forschern der NYU Grossman School of Medicine und des UC San Diego Moores Cancer Center dreht sich die neue Studie um das menschliche Immunsystem, das Krebszellen als abnormal erkennen und angreifen kann. Krebszellen verstecken sich vor dem System, indem sie Checkpoint-Sensoren entführen, die die Immunzellen daran hindern, normale Zellen anzugreifen. Als führende Immuntherapieklasse verwenden Checkpoint-Inhibitoren Proteine, sogenannte Antikörper, um Tumore wieder sichtbar zu machen.

Bei Kopf-Hals-Tumoren sprechen jedoch nur etwa 15 Prozent der Patienten gut auf eine Immun-Checkpoint-Blockade an, sagen die Studienautoren. Antikörper wirken nur, wenn genügend Immunzellen vorhanden sind, um sie zu bemerken, ein Zustand, der als „immun heiß“ bezeichnet wird, wobei das Feld wenig darüber versteht, warum so viele Patienten zu wenige Immunzellen in der Nähe ihrer immunkalten Tumore haben. Insbesondere befasst sich die Studie mit HPV-negativen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSC-HPVneg), dem häufigsten und tödlichsten Subtyp von Kopf-Hals-Krebs mit mehr als 200.000 Todesfällen weltweit pro Jahr.

Die Studie, die in der Woche vom 14. November online in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlicht wurde, ergab, dass Patienten mit HNSC-HPVneg-Krebs mit einer größeren Versorgung in ihren Krebszellen einer Region auf Chromosom 9 namens 9p24.1 30 Jahre alt werden Monate im Durchschnitt nach der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren, während diejenigen mit geringeren Mengen davon im Durchschnitt 11 Monate überleben.

Diese Ergebnisse zeigen, dass 9p24.1 eine genetisch definierte Achse ist, die verspricht, zum ersten Mal zu bestimmen, ob HNSC-Patienten mit einem Checkpoint-Inhibitor gut oder schlecht abschneiden.

Wenn wir feststellen könnten, welche Patienten nicht ansprechen würden, könnten Ärzte sie schnell auf Chemotherapien umstellen, anstatt sie den erheblichen Nebenwirkungen einer Immuntherapie auszusetzen.“

Teresa Davoli, PhD, Co-Senior-Studienautorin, Mitglied des Instituts für Systemgenetik an der NYU Langone Health

Fehleranfälliges Kopieren

Nachdem anfängliche genetische Fehler normale Zellen in Krebszellen verwandelt haben, können andere Arten von Veränderungen die Situation verschlimmern, sagen die Forscher. Dazu gehören Veränderungen der Chromosomenzahl, wobei einige Krebszellen mehr Chromosomen als normal enthalten und andere weniger. Solche Kopienzahländerungen treten auf, weil Fehler auftreten, wenn sich eine Zelle in zwei Teile teilt und ihre Chromosomen gleichmäßig auf ihre Tochterzellen aufteilt, was milliardenfach vorkommt, wenn sich ein einzelliger menschlicher Embryo vermehrt, um einen Fötus zu bilden. Bei jeder Teilung können Kopierfehler zur Verdopplung, zum Verlust oder zur Verkürzung von Chromosomen von einer Zellgeneration zur nächsten führen.

Die Wahrscheinlichkeit von Kopierfehlern ist während des rücksichtslosen Wachstums, das von sich schnell teilenden Krebszellen angetrieben wird, viel größer, sagen die Autoren, was die umfangreichen Änderungen der Chromosomenkopienzahl erklärt, die bei den meisten HPV-negativen Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinomen vorhanden sind. Kopf- und Halskrebs hat viele Ursachen, und HPV-negativ bezieht sich auf solche, die nicht durch eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) verursacht wurden. Die viel häufigeren HPV-negativen Krebsarten werden stattdessen durch Rauchen, Alkoholkonsum und Chromosomenaberrationen verursacht.

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Eine Studie aus dem Jahr 2021 unter der Leitung desselben Forschungsteams hatte gezeigt, dass der Chromosomenarm 9p bei Immunkältetumoren, die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, mit größerer Wahrscheinlichkeit verloren geht. 9p beherbergt viele Gene, einschließlich derjenigen, die Interferone codieren, eine Reihe von Signalproteinen des Immunsystems, die einen Angriff auf Krebszellen auslösen können, an einem Ort (Locus) namens 9p21. Die frühere Studie identifizierte jedoch nicht, welche Region (und welche Gene) auf 9p für die Resistenz gegen die „Immunkälte“-Checkpoint-Therapie verantwortlich waren. Die neue Arbeit legt nahe, dass der 9p24.1-Locus, mehr als ein 9p21-Locus, der Schlüssel sein könnte.

Für die aktuelle Analyse hat das Forschungsteam das Ausmaß des genomischen Verlusts von 9p24.1 in den Krebszellen von Patienten mit HNSC-HPVneg gemessen, wie es in der umfangreichen Datenbank des National Cancer Institute zur Genetik von Krebszellen, dem Cancer Genome Atlas, erfasst wurde in Patientendatensätzen einer Firma namens Caris Life Sciences. Das Team verband den 9p24.1-Verlust zum ersten Mal mit der Überlebensdauer nach einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Als die Forscher als nächstes eine vollständige Exom-Analyse von 10 soliden Tumoren durchführten, fanden sie auch heraus, dass zusätzliches 9p24.1 bei Patienten mit anderen Plattenepithelkarzinomen, einschließlich Plattenepithelkarzinomen der Lunge, Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses und Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus, zu Immunkältemerkmalen führte.

Es ist bekannt, dass 9p-Chromosomenabschnitte Gene enthalten – wie JAK2, Janus-Kinasen (Jak), die sich auf 9p24.1 befinden – die die Produktion und Reaktion auf Interferone steuern. In der Hypothese des Teams erhöhen zusätzliche Kopien oder Mengen von 9p24.1 die Interferon-Reaktionssignale in Krebszellen durch Jak-Signale, von denen bekannt ist, dass sie mehr NK-Zellen und T-Zellen rekrutieren, um in Tumorzellen einzudringen und sie anzugreifen.

„Dieser Befund rechtfertigt die Entwicklung von 9p24.1- oder Jak-Biomarker-Tests zur Auswahl von Patienten für die Checkpoint-Therapie“, sagt der Erstautor der Studie Xin Zhao, PhD, ein Postdoktorand im Labor von Dr. Davoli. „Jak-DNA- oder -RNA-Expression muss möglicherweise in Präzisionsbehandlungsstrategien für jeden Plattenepithel- oder soliden Tumor integriert werden, bei dem die 9p24.1-Dosierung die Umgebung in der Nähe von Tumoren prägt.“

Zusammen mit Dr. Davoli und Dr. Zhao war Dr. Joy Bianchi Studienautorin am Institut für Systemgenetik der NYU Langone Health. Ebenfalls Autoren der Studie waren Co-Senior-Autor Scott Lippman und Ezra Cohen vom UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind und Ludmil Alexandrov an der UC San Diego; William William Jr. an der University of Texas and Hospital BP, Brasilien; und Jim Abraham, Daniel Magee und David Spetzler von Caris Life Sciences, Texas.

Die Finanzierung dieser Forschung kam vom Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), den National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 und P30 CA023100). ), einen MRA Young Investigator Award, das Packard Fellowship for Science and Engineering, die National Foundation for Cancer Research und die Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Quelle:

NYU Langone

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Daniel Wom

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