Neue Kombinationstherapie zeigt Potenzial zur Verbesserung des Überlebens bei Kindern mit Neuroblastom

Kinder, die einen Rückfall des als Neuroblastom bekannten aggressiven Krebses erleiden, haben geringe Überlebenschancen. Eine Gruppe, zu der auch Forscher des Karolinska Institutet in Schweden gehörten, hat nun gezeigt, dass DHODH-Blocker, die vom Menschen gut vertragen werden, das Neuroblastom bei Mäusen heilen können, wenn sie in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht werden. Die in der Fachzeitschrift JCI Insight veröffentlichte Studie ebnet den Weg für klinische Studien dieser Kombinationstherapie.
Neuroblastome sind Tumore des Nervengewebes, die typischerweise bei sehr jungen Kindern diagnostiziert werden, normalerweise vor dem Alter von zwei Jahren. Die Krankheit betrifft jährlich etwa 15 bis 20 Kinder in Schweden und ist die tödlichste Form von Krebs bei Säuglingen. Diese neue Studie zeigt, dass das am Stoffwechsel und der DNA-Synthese beteiligte Protein DHODH (Dihydroorotat-Dehydrogenase) auch eine Schlüsselrolle bei der Förderung des Tumorwachstums von aggressiven Neuroblastomen spielt.
Durch gezielte Behandlung mit spezifischen DHODH-Blockern zeigen wir in verschiedenen Zell- und Tierstudien, dass Krebszellen absterben und Tumore aufhören zu wachsen. Dies ist sehr vielversprechend, da sich DHODH-Blocker in klinischen Studien für andere Erkrankungen als gut verträglich erwiesen haben.“
Ninib Baryawno, Senior Researcher an der Abteilung für Frauen- und Kindergesundheit, Karolinska Institutet, und einer der korrespondierenden Autoren der Studie
Potenzial zur Verbesserung des Überlebens
Als die Forscher DHODH-Blocker mit einer Chemotherapie kombinierten, die bereits zur Behandlung von Kindern mit Neuroblastom eingesetzt wird, gelang es ihnen, Mäuse mit einer aggressiven Variante der Krankheit zu heilen.
„Diese Kombinationstherapie sollte klinisch getestet werden, da sie das Potenzial hat, das Überleben von Kindern mit Neuroblastom zu verbessern“, sagt Baryawno. „Dies ist dringend erforderlich, da die Überlebenschancen bei einem Rückfall mit den derzeitigen Behandlungen leider gering sind.“
Die Studie wurde in enger Zusammenarbeit mit Forschern des Massachusetts General Hospital und des Harvard Stem Cell Institute in den USA durchgeführt. David Sykes, einer der leitenden Autoren in Boston, kommentierte:
„Dies ist ein aufregendes Ergebnis mit dem echten Potenzial, Patienten zu helfen. Es unterstreicht auch die Bedeutung der internationalen Zusammenarbeit.“
Bei der Analyse von Patientendaten von über 600 Kindern mit Neuroblastom stellten die Forscher fest, dass Tumore mit hohen DHODH-Spiegeln aggressiver und tödlicher sind. Anschließend behandelten sie Zellkulturen und Mäuse mit einem spezifischen DHODH-Blocker namens Brequinar.
Schwächt den „Motor“ des Tumors
Als die Forscher die Genexpression in den Tumoren analysierten, stellten sie fest, dass Brequinar die Aktivität des MYCN-Gens reduziert, eines der „Motoren“, die das Tumorwachstum antreiben. Nach der Behandlung begannen die Tumore jedoch wieder zu wachsen. Dies veranlasste die Forscher, Brequinar mit einer Chemotherapie zu kombinieren, was sich als Erfolgsrezept herausstellte und die erkrankten Mäuse heilte.
„Das Neuroblastom ist eine Krankheit, die sehr früh in der Entwicklung beginnt, sogar im fötalen Stadium“, sagt die gemeinsame Erstautorin Thale Kristin Olsen, Forscherin an der Abteilung für Frauen- und Kindergesundheit des Karolinska-Instituts und der Abteilung für Immunologie, Genetik und Pathologie. Universität Uppsala. „Der nächste Schritt unserer Forschung besteht darin, herauszufinden, warum das DHODH-Protein so entscheidend für das Tumorwachstum ist.“
Die Studie wurde von der Swedish Childhood Cancer Foundation, dem Swedish Research Council, der Swedish Cancer Society, den Cancer Research Funds of Radiumhemmet und den Wenner-Gren Foundations finanziert. Einer der korrespondierenden Autoren, David B. Sykes, ist Mitbegründer und Anteilseigner von Clear Creek Bio, Berater und Anteilseigner von SAFI Biosolutions und Berater von Keros Therapeutics. Es wurden keine weiteren Interessenkonflikte gemeldet.
Quelle:
Referenz:
Olsen, TK, et al. (2022) DHODH ist ein unabhängiger prognostischer Marker und ein wirksames therapeutisches Ziel beim Neuroblastom. JCI-Einblick. doi.org/10.1172/jci.insight.153836.
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