Studie bestätigt die Implikation von Mib1-Mutationen bei Non-Compaction-Kardiomyopathie
Die Non-compaction-Kardiomyopathie ist eine Herzerkrankung, die durch Defekte verursacht wird, die während der fötalen Entwicklung entstehen, und die bei betroffenen Personen verschiedene gesundheitliche Auswirkungen haben kann, einschließlich des plötzlichen Herztods. Die Gruppe Interzelluläre Signalübertragung bei kardiovaskulärer Entwicklung und Erkrankung am Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) berichtete zuvor, dass diese Krankheit durch zwei unterschiedliche Mutationen im Mindbomb1-Gen (Mib1) verursacht werden kann.
Dieselbe Gruppe hat nun gezeigt, dass das Vorhandensein einer dieser Mib1-Mutationen nicht immer zu einer Non-compaction-Kardiomyopathie führt. Stattdessen hängt das Ergebnis vom genetischen Kontext ab, der durch Mutationen in anderen Genen bereitgestellt wird, die die Wirkung der Mib1-Mutationen „modifizieren“.
In einem neuen Artikel, der in Circulation veröffentlicht wurde, beschreiben die Wissenschaftler, wie der Kontext von Mutationen, die eine vermeintlich „ursächliche“ Mutation für Nicht-Kompakt-Kardiomyopathie begleiten, sowohl die Schwere als auch das Auftreten verschiedener Anomalien beeinflussen kann, so dass das genaue Ergebnis von dem des Patienten abhängt spezifische Kombination von Mutationen.
Im Jahr 2013 identifizierte die Gruppe zwei Mutationen in Mib1 als Ursache der linksventrikulären Nichtverdichtung (LVNC) in zwei getrennten Familien.
Die gesundheitlichen Auswirkungen von LVNC können sehr vielfältig sein, in schweren Fällen zum plötzlichen Herztod führen und aus Defekten entstehen, die vor der Geburt auftreten.
Aufbauend auf der früheren Studie wollte das Team um Dr. José Luis de la Pompa die spezifischen Mechanismen analysieren, die Mib1 so wichtig für die korrekte Entwicklung des Herzens machen. Für diese Analyse verwendete das Team die Molekularscherentechnologie CRISPR-Cas9, um die LVNC-verursachenden Mutationen in das Mausgenom einzufügen.
Die Analyse dieser Mausmodelle zeigte, dass die Tiere nur dann LVNC entwickelten, wenn sie zwei allelische Kopien einer der Mib1-Mutationen trugen. Wie Dr. De la Pompa erklärte, „unterscheidet sich dies von der Situation bei Patienten, die die Krankheit in Gegenwart einer einzigen Kopie einer der MIB1-Mutanten manifestieren. Darüber hinaus entwickelten die Mäuse entweder allein oder allein Herzklappenfehler in Kombination mit LVNC.“
Diese Unterschiede, erklärte Erstautor Dr. Marcos Siguero Álvarez, deuten darauf hin, dass LVNC-Patienten mit einer MIB1-Mutation möglicherweise zusätzlich „Mutationen in anderen Genen aufweisen, die zur Schwere und Vielfalt der beobachteten Defekte beitragen“.
Um herauszufinden, was vor sich ging, suchte das Forschungsteam die Hilfe der LVNC-Patienten und ihrer Familien sowie Partner aus verschiedenen Zentren, insbesondere Dr. Juan Ramón Gimeno vom Hospital Universitario Virgen Arrixaca in Murcia. Mit diesen Beteiligten an Bord konnten die Wissenschaftler DNA von LVNC-Patienten mit MIB1-Mutationen und von ihren gesunden Familienmitgliedern sequenzieren.
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Die vollständige Sequenzierung der proteinkodierenden Genome (Exome) der Mitglieder beider Familien ergab, dass LVNC- und MINDBOMB1-Mutationen von zusätzlichen Mutationen in Genen begleitet werden, die wahrscheinlich zur Herzentwicklung beitragen. José Luis de la Pompa stellte klar, dass „diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass diese angeborenen Herzerkrankungen durch die kombinierte Wirkung einer kleinen Gruppe von Genen (oligogene Vererbung) oder durch ein einzelnes Gen (monogene Vererbung) verursacht werden könnten“.
Das Team verifizierte die Daten in Mausmodellen. „Als wir gleichzeitig die Gruppe von Mutationen einführten, die in einer der beiden LVNC-Familien identifiziert wurden, entwickelten die Mäuse Herzkammerdefekte, was zu einer LVNC-ähnlichen Krankheit führte und die Herzfunktion beeinträchtigte. Im Gegensatz dazu verursachte die Gruppe von Mutationen aus der anderen Familie Klappen Defekte, was zeigt, dass die zusätzlichen Varianten als Modifikatoren der Wirkung der Mindbomb1-Mutation fungieren“, erklärt Marcos Siguero Álvarez.
Ein Schlüsselmerkmal dieser Experimente war, dass nur eine allelische Kopie jeder Genmutante in die Mäuse eingeführt wurde. Mit anderen Worten, wie bei Patienten zu sehen, erzeugten die mutanten Varianten den Phänotyp durch einen dominanten Effekt.
José Luis de la Pompa kommentierte, dass „diese Entdeckungen das spezifische Wissen über LVNC voranbringen und allgemein die Vorstellung bekräftigen, dass angeborene Herzfehler nicht immer monogen sind, sondern das Eingreifen mehrerer Mutationen durch oligogene Vererbung beinhalten.“
Dr. de la Pompa fügte hinzu, dass die Sequenzierung neuer Gene helfen wird, die Diagnose voranzutreiben, während die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen mehreren Mutantenvarianten zur Entwicklung neuer Behandlungen beitragen wird.
Eine weitere wichtige Erkenntnis: Eine Analyse von Kardiomyozyten, die in vitro aus von Patienten stammenden Stammzellen differenziert wurden, zeigte, dass die Non-Compaction-Kardiomyopathie mit einem Defekt der Kardiomyozytenreifung und einem Anstieg der Kardiomyozytenproliferation einhergeht.
Die Ergebnisse wurden kürzlich durch eine weitere Studie bestätigt, die von der CNIC-Gruppe gemeinsam geleitet wurde. Diese Studie identifizierte MINDBOMB1-Mutationen bei Patienten mit einem familiären oder sporadischen Aortenklappendefekt (bikuspide Aortenklappe), was die Implikation von MIB1-Mutationen bei menschlichen Klappenerkrankungen bestätigt.
Die Studie wurde vom MCIN/AEI, CIBER CV, der Fundación BBVA, der Europäischen Kommission (H2020-HEALTH), dem Medical Research Council, der British Heart Foundation und der Fundació La Marató de TV3 finanziert.
Quelle:
Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP)
Referenz:
Siguero-Álvarez, M., et al. (2022)Human Hereditäre Kardiomyopathie teilt ein genetisches Substrat mit der bikuspiden Aortenklappe. Verkehr. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058767.
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