Welche Rolle spielen Herkunft, Funktion und Heterogenität von Makrophagen für Gesundheit und Krankheit?

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Zelleuntersuchten die Forscher die Fülle an verfügbaren Informationen zur Heterogenität von Gewebemakrophagen. Sie verfolgten einen konzeptionellen Rahmen für ein besseres Verständnis der Ursprünge und Funktionen verschiedener Makrophagen und konzentrierten sich dabei auf das Zusammenspiel zwischen Makrophagendifferenzierung inmitten von Steady-State- und krankheitsassoziierten Signalen, Zeit und ihrem Beitrag zur Homöostase oder Krankheitsprogression.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

Hintergrund

Makrophagen, Gewebewächterzellen, die in verschiedenen Organen im ganzen Körper vorhanden sind, reinigen ihre Umgebung, indem sie Zellmaterial phagozytieren und die Gewebereparatur und -erhaltung regulieren. Von Monozyten stammende Makrophagen (mo-mac) und geweberesidente Makrophagen (RTMs), zwei Untergruppen von Makrophagen, unterscheiden sich jedoch während der Entwicklung, Gesundheit und Krankheit.

Der Erwerb und die Anwendung der Transkriptionsprogramme, die Mo-Macs von RTMs unterscheiden, sind entscheidend für das Verständnis, wann und wo Ontogenese (dh Entwicklungsursprung) von Bedeutung ist. Alle drei Faktoren spielen dabei eine Rolle – die Verfügbarkeit von Zytokinen, das Gleichgewicht von homöostatischen Hinweisen und krankheitsassoziierten Signalen sowie die biologische Zeit. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Reihenfolge des Erwerbs dieser Programme aufzudecken und wie ihre Induktion die Differenzierungsbahn von Monozyten in RTMs im Steady State und Mo-Macs während der Krankheit weiter diversifizieren könnte.

Die Studie und ihre Ergebnisse

In der vorliegenden Studie fassten die Forscher die einzigartigen Kernfunktionalitäten von RTMs in verschiedenen Geweben, verschiedene Arten von RTMs und ihre gewebespezifischen Aktivitäten zusammen. Darüber hinaus veranschaulichten sie, wie sie sich von den funktionellen Beiträgen von Mo-Macs zum Fortschreiten der Krankheit unterscheiden. Tatsächlich beobachteten sie, dass RTMs Torwächter der Homöostase sind.

Im Hippocampus, in der Niere und am häufigsten im Knochenmark, in der Leber und in der Milz überwachen Makrophagen und Kupffer-Zellen (KC) den Beginn bzw. das Ende des erythropoetischen Zyklus. Es ist ein klassisches Beispiel dafür, wie verschiedene RTMs während der Entwicklung Zellkerne und Trümmer beseitigen und anschließend andere Immunzellen beseitigen.

Schutz der lebenswichtigen Organe

Mikroglia, die Hauptart von RTMs im Zentralnervensystem (ZNS), spielen eine umfassende Rolle bei der Verwaltung der neuronalen Gesundheit. Beispielsweise schließen sich Mikroglia der neurovaskulären Einheit (NVU) an, um den Blutfluss und die Nährstoffversorgung von Neuronen und anderen Gliazellen zu modulieren. Außerdem phagozytieren sie sterbende Nervenzellen. Noch wichtiger ist, dass diese Beziehung nicht streng unidirektional ist; Daher fördern ZNS- und PNS-Neuronen das Überleben von Makrophagen, indem sie Wachstumsfaktoren wie Interleukin-34 (IL-34) produzieren.

Ebenso bewahren RTMs die vaskuläre Integrität. Ein klassisches Beispiel dafür ist, wie sich die RTMs im menschlichen Herzen, sogenannte perivaskuläre und kardiale Makrophagen, lokal selbst erneuern und zusammenarbeiten, um die Herzfunktion und den Gefäßtonus in peripheren Geweben zu erhalten. Sie stimulieren die Angiogenese und Proliferation von Kardiomyozyten. Darüber hinaus erhalten sie die elektrische Leitfähigkeit und Stoffwechselgesundheit des Herzens aufrecht, indem sie vom Herzen stammende Exopher von Junk-Mitochondrien über die phagozytische Rezeptor-Tyrosin-Proteinkinase (MerTK) eliminieren.

Haut und innere Schleimhautoberflächen sind am anfälligsten für das Eindringen von Mikroben, und RTMs bekämpfen hier Krankheitserreger. Beispielsweise fangen alveoläre Makrophagen, die entlang der Luft-Flüssigkeit-Luft-Grenzfläche der Lunge wandern, Bakterien oder virusinfizierte Zellen ein und enthalten sie in Gegenwart von Pro-Differenzierungsfaktoren, wie dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF). Sie beugen auch pathogenen und systemischen Entzündungen vor, ohne die angeborene Immunantwort auf Infektionen zu beeinträchtigen, und verhindern so eine unnötige Gewebezerstörung.

Von Monozyten abgeleitete RTMs schützen auch die Gewebehomöostase. Bemerkenswerterweise hält das Gehirn den nativen Pool embryonal abgeleiteter RTMs ein Leben lang aufrecht. Selbst im Herzen, in der Bauchspeicheldrüse oder im Darm nimmt der Anteil der von Monozyten stammenden RTMs mit der Zeit zu. Alterung und Veränderungen im Mikrobiom verringern jedoch ihre Selbsterneuerungskapazität und die Fähigkeit, neu entstehende Nischen zu betreten und zu besiedeln. Daher differenzieren sich zirkulierende Monozyten aus dem Gefäßsystem, um neue RTMs zu bilden und die Nischenintegrität in Abhängigkeit von der biologischen Zeit aufrechtzuerhalten.

Die Makrophagen-Ontogenese ist mehr als nur ein entwicklungsbedingter Ursprung

Zellontogenese, embryonal oder aus dem Knochenmark stammend, ist mehr als eine Notation des Entwicklungsursprungs, des Alters oder des Gewebetyps. Studien haben die molekularen Programme charakterisiert, die von ontogenetisch unterschiedlichen Makrophagen verwendet werden, und wie sie zur Pathogenese von Krankheiten beitragen, jedoch mit viel weniger Genauigkeit.

Der Zeitpunkt, an dem die homöostatische Differenzierung unwahrscheinlich wird und Signale, die die nicht-homöostatische Differenzierung antreiben, Makrophagennischen zu überwältigen beginnen, kann den Grad bestimmen, in dem spezifische krankheitsassoziierte molekulare Programme von Mo-Macs aktiviert werden und den Krankheitsverlauf beeinflussen. In der Tat ist es von entscheidender Bedeutung, Hinweise zu untersuchen, die in erkrankten Geweben Mo-Macs zu pathogenen Krankheitstreibern machen.

Eine Reihe von krankheitsassoziierten Signalen wie entzündungsfördernde Zytokine, Alarmine und schadensassoziierte und pathogenassoziierte molekulare Muster (DAMPs und PAMPs) rekrutieren überschüssige entzündliche Monozyten in Gewebe. Während schwerer und chronischer Erkrankungen können RTMs einer kontinuierlichen Entzündung nicht standhalten, was zur Aktivierung der Gewebebarriere und zum Tod führt.

Schlussfolgerungen

Wann genau rekrutierte Mo-Macs helfen, RTMs während der Krankheitsheilung wieder zu bevölkern, ist unklar. Die breitere Sammlung dieser Mo-Macs in verschiedenen Geweben prägt jedoch sicherlich mehrere Krankheitszustände. Der Ausbruch einer Krankheit führt häufig zum Tod von RTMs und zirkulierenden Monozyten, wodurch freie RTM-Nischen entstehen. Aber im Gegensatz zu den Makrophagen, die das Gewebe in seiner Ontogenese aussäen, treffen diese Mo-Macs auf ein bestimmtes Milieu und reagieren auf entzündliche und krankheitsspezifische Hinweise, die ihre Differenzierung verzerren und die Expression von Repertoires molekularer Programme veranlassen, die Krankheitszustände weiter vorantreiben. Tatsächlich hat die Rekrutierung von Mo-Macs einen hohen Preis.

Diese Beobachtungen betonen die Bedeutung der Verfeinerung der Verwendung von Makrophagen-Ontogenese und Entwicklungswegen unter Berücksichtigung der Kinetik der Monozytenrekrutierung und -differenzierung und wie sich dies auf ihre Fähigkeit auswirkt, nach dem Abklingen der Krankheit zu „unkonventionellen“ von Monozyten abgeleiteten RTMs zurückzukehren. Am wichtigsten ist, ein Verständnis dafür zu entwickeln, wie die nischenbasierte Ausbildung von embryonalen oder von Monozyten abgeleiteten RTMs und deren Fehlen für Mo-Macs, die von Krankheiten befallene Nischen beherbergen, moduliert werden könnte, um für krankheitsauflösende Programme auszuwählen. Letztendlich wird es entscheidend sein, zuverlässige Marker zu identifizieren, die die Untergruppen von RTMs und den krankheitsbedingten Pool von Mo-Macs unterscheiden.

Die Identifizierung konservierter Mo-Mac-Programme über Krankheitszustände und mehrere Gewebe hinweg könnte Kandidatenziele aufzeigen, die ideal für eine therapeutische Modulation sein könnten. Beispiele hierfür sind das Programm Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Abschließend sind weitere deskriptive Profilerstellungs- und Funktionsstudien erforderlich, um die Heterogenität von Makrophagen bei Gesundheit und Krankheit zu nutzen.

Referenz:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

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