Behandlung von Herzinsuffizienz im Frühstadium bei Diabetikern: Erkenntnisse aus der ARISE-HF-Studie

Eine der ersten Studien zur Behandlung von Herzinsuffizienz im Frühstadium bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erreichte ihren primären Endpunkt nicht. Eine vorab geplante Subgruppenanalyse ergab jedoch einen statistisch signifikanten Effekt der Behandlung bei Patienten, die keine SGLT2-Inhibitoren oder GLP-Inhibitoren einnahmen. 1 RAs, das sind Antidiabetika, die auch Vorteile für das Herz haben. Die Forschung wurde auf der jährlichen wissenschaftlichen Sitzung des American College of Cardiology vorgestellt.

Eine Verschlechterung der körperlichen Leistungsfähigkeit ist ein Anzeichen für das Fortschreiten einer offenen Herzinsuffizienz. Die internationale ARISE-HF-Studie sollte die Wirksamkeit des Prüfpräparats AT-001 bei der Stabilisierung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie testen. Der primäre Endpunkt der Studie war der Unterschied in der maximalen Sauerstoffmenge, die jeder Patient aufnehmen konnte (Spitzen-VO2) zwischen der Placebogruppe und der Gruppe, die eine höhere Dosis AT-001 erhielt, in der Zeit von einem ersten Belastungstest bei Studienbeginn bis zu 15 Monate später.

Obwohl unser primärer Endpunkt die statistische Signifikanz nicht erreichte, gibt es in diesen Ergebnissen ermutigende Signale, die die Begeisterung für eine weitere Bewertung der Auswirkungen von AT-001 auf die diabetische Kardiomyopathie steigern. Diese Ergebnisse verdeutlichen auch, wie wichtig es ist, sich weiterhin auf die frühere Erkennung des Risikos einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit Diabetes zu konzentrieren und eine Behandlung einzuleiten, bevor sich die Erkrankung zu einer offenen Herzinsuffizienz entwickelt hat.“

James Januzzi, MD, Hutter Family Professor für Medizin an der Harvard Medical School, Kardiologe am Massachusetts General Hospital, Direktor für Herzinsuffizienzstudien am Baim Institute for Clinical Research und Hauptautor der Studie

Diabetische Kardiomyopathie ist eine Krankheit, bei der chronisch hohe Blutzuckerwerte (Hyperglykämie) den Herzmuskel schädigen und mit der Zeit zu Herzversagen führen. Was die diabetische Kardiomyopathie von anderen Formen von Herzerkrankungen unterscheidet, ist, dass Menschen mit dieser Erkrankung im Allgemeinen keine koronare Herzkrankheit, keine Herzklappenerkrankung oder andere Ursachen für Herzversagen haben, sagte Januzzi. Es wird geschätzt, dass etwa jeder fünfte Diabetiker an einer diabetischen Kardiomyopathie leidet, obwohl er sich dessen möglicherweise nicht bewusst ist, da die Erkrankung zunächst keine Symptome aufweist.

AT-001 wirkt, indem es ein Enzym, die Aldosereduktase, daran hindert, Glukose in eine andere Zuckerart namens Sorbit aufzuspalten, die das Herzgewebe schädigen kann, indem sie mit der Zeit zu einer Versteifung des Herzmuskels und einer Verschlechterung der Herzfunktion führt. Derzeit gebe es keine zugelassenen Behandlungen, die auf die zugrunde liegenden Veränderungen abzielen, die zur diabetischen Kardiomyopathie und deren Fortschreiten zu offener Herzinsuffizienz führen, sagte Januzzi.

An der ARISE-HF-Studie nahmen 691 Patienten (Durchschnittsalter 67 Jahre), davon die Hälfte Frauen, an 62 Standorten auf der ganzen Welt teil. Die Patienten litten im Durchschnitt seit 14 Jahren an Typ-2-Diabetes. Obwohl sie keine Symptome einer Herzinsuffizienz oder Verstopfungen in den Arterien aufwiesen, die Blut zum Herzen transportieren, hatten sie alle eine strukturelle Herzerkrankung oder abnormale kardiale Biomarker, die sie als „Prä-Herzinsuffizienz“ einstuften, wodurch sie einem hohen Risiko ausgesetzt waren, offensichtliche Symptome zu entwickeln die Diagnose. Bei Studienbeginn nahmen 38 % der Patienten Natriumglukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2) oder Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RAs) ein, Medikamente gegen Diabetes, die nachweislich positive Auswirkungen auf Herzerkrankungen haben. einschließlich der Reduzierung von Herzinsuffizienz, Herzinfarkten und Schlaganfällen.

Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip zweimal täglich entweder 1.000 mg oder 1.500 mg AT-001 oder ein Placebo. Bei Studienbeginn und erneut 15 Monate später wurde jeder Patient einem kardiopulmonalen Belastungstest unterzogen, bei dem der Sauerstoff- und Kohlendioxidgehalt im Blut sowie die Luftmenge, die die Lunge aufnehmen kann, gemessen wird. Der mittlere VO2-Spitzenwert des Patienten – die maximale Sauerstoffmenge Sie konnten aufnehmen – bei Studienbeginn lag der Wert bei 15,7, sagte Januzzi, was weit unter dem Durchschnitt von etwa 27 für einen Mann ab 65 Jahren und etwa 23 für eine Frau in der gleichen Altersgruppe liegt.

„Ihre dramatisch reduzierte Spitzen-VO2 weist auf eine stark beeinträchtigte Bevölkerung mit hoher Wahrscheinlichkeit einer Progression zu symptomatischer Herzinsuffizienz hin“, sagte Januzzi.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen im allgemeinen Grad der körperlichen Aktivität der Patienten sowie in ihrer Wahrnehmung ihrer Symptome und ihrer Lebensqualität. Die Forscher führten außerdem eine vorab geplante Untergruppenanalyse durch, in der die Ergebnisse für Patienten verglichen wurden, die zu Studienbeginn SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-RAs erhielten oder nicht.

Nach 15 Monaten sahen die Patienten in der AT-001-Gruppe im primären Vergleich von Patienten, die mit der höheren Dosis von AT-001 behandelt wurden, mit Patienten in der Placebogruppe keine Verschlechterung des VO2-Spitzenwerts, wohingegen diejenigen in der Placebogruppe eine statistisch signifikante Verschlechterung verzeichneten die Ermäßigung. Der durchschnittliche Unterschied in der Spitzen-VO2 zwischen den beiden Gruppen betrug 0,3, was statistisch nicht signifikant sei, sagte Januzzi. Auch die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte erreichten keine statistische Signifikanz.

Allerdings betrug in der vorab geplanten Untergruppenanalyse, bei der nur Patienten untersucht wurden, die SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1RAs einnahmen oder nicht, der durchschnittliche Unterschied im Spitzen-VO2 zwischen der AT-001-Gruppe und der Placebogruppe 0,64, was sowohl statistisch als auch klinisch signifikant war , sagte Januzzi.

„Dies ist ein Forschungsbefund, aber der Unterschied in der Spitzen-VO2 könnte zu einer besseren Fähigkeit führen, Alltagsaktivitäten mit weniger Aufwand zu erledigen“, sagte er.

Der ursprüngliche Plan für die Studie beinhaltete eine Option zur Behandlung von Patienten für weitere 12 Monate, was einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 27 Monaten entspricht, sagte Januzzi. Allerdings startete die Studie kurz vor Ausbruch der COVID-19-Pandemie, was zu Verzögerungen bei der Rekrutierung führte. Infolgedessen beschloss der Sponsor, die Studie nach 15 Monaten abzubrechen.

„Wir werden nie wissen, ob eine längere Behandlungsdauer dazu geführt hätte, dass mehr Patienten – möglicherweise auch solche, die Medikamente mit Vorteilen für das Herz einnehmen – eine Verbesserung des VO2-Spitzenwerts erreichen würden“, sagte Januzzi.

Eine weitere mögliche Einschränkung der Studie bestehe laut Januzzi darin, dass alle eingeschlossenen Patienten einen gut kontrollierten Blutzuckerspiegel hatten, was eine Voraussetzung für die Studiengenehmigung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration gewesen sei.

„Es kann sein, dass unsere Patienten zwar eine diabetische Kardiomyopathie im Frühstadium hatten, weil ihr Blutzucker so gut kontrolliert wurde, dass die Erkrankung jedoch sehr langsam voranschritt“, sagte er.

Insgesamt, so Januzzi, habe die Studie „die Verträglichkeit und Sicherheit eines hochwirksamen Wirkstoffs mit potenziellen Anwendungen bei einer Vielzahl von Komplikationen bei Diabetes gezeigt.“

Die Studie wurde von Applied Therapeutics finanziert, dem Hersteller von AT-100.

Diese Studie wurde gleichzeitig online im veröffentlicht Zeitschrift des American College of Cardiology zum Zeitpunkt der Präsentation.

Januzzi wird den Medien am Montag, 8. April 2024, um 10:00 Uhr ET / 14:00 UTC in Raum B203 in einer Pressekonferenz zur Verfügung stehen.

Januzzi wird am Montag, den 8. April 2024 um 8:30 Uhr die Studie „A Selective Aldose Reductase Inhibitor (AT-001) for the Treatment of Diabetic Cardiomyopathy: Primary Results of the Phase 3 Randomized Controlled ARISE-HF Study“ vorstellen ET / 12:30 UTC im Hauptzelt der Halle B-1.

Quellen: