Wissenschaftler der UC San Francisco (UCSF) haben eine neue Sichtweise auf geschlechtsspezifische Krankheiten entwickelt, die in der Evolutionsbiologie verwurzelt ist.
Sie theoretisieren, dass Männer und Frauen bei einem Kompromiss zwischen Immunität und Stoffwechsel, der in der Leber stattfindet, entgegengesetzte Wege einschlugen. Dies half Männern, bakterielle Infektionen durch Wunden zu bekämpfen, die sie bei Dominanzkämpfen erlitten hatten, während Frauen dabei halfen, subkutanes Fett zu speichern, um zu überleben, wenn die Nahrung knapp ist.
An Mäusen beschreiben die Wissenschaftler die Aktivität eines Signalwegs, der Lipide reguliert, bei Männern Fett in der Leber speichert und es bei Frauen in den Blutkreislauf abgibt. Dieser Signalweg reagiert auch auf Wachstumshormone.
Dieses Phänomen hat möglicherweise die männliche Biologie in einer Weise geformt, die Risiken in der heutigen kalorienreichen Umgebung birgt. Die Ergebnisse haben besondere Relevanz für die Fettleber, die ein Viertel der US-Bevölkerung betrifft. Es wird überwiegend bei Männern beobachtet, bis Frauen die Menopause erreichen.
„Wissenschaftler haben erst vor kurzem begonnen zu verstehen, dass es diese tiefgreifenden Unterschiede zwischen Männern und Frauen gibt“, sagte Holly Ingraham, PhD, Herzstein-Professorin für Molekularphysiologie an der UCSF und Mitautorin der Studie, die am 21. Oktober 2022 in erscheint Wissenschaft. „Das Verständnis dieser Unterschiede wird der Schlüssel zur Erschließung von Therapeutika für geschlechtsspezifische Krankheiten sein. Die Fettleber ist ein Beispiel.“
Die Experimente ergaben, dass männliche Mäuse eine Infektion mit dem Bakterium E. coli dreimal häufiger überleben als weibliche. Die Weibchen entwickelten eine Hyperlipidämie, eine Erkrankung, die auch bei Menschen mit schwerer Sepsis auftritt. Die Senkung ihres Lipidspiegels half ihnen zu überleben.
Die Forscher untersuchten dann, wie Männchen und Weibchen auf die gegenwärtige Umweltherausforderung des übermäßigen Essens reagieren, indem sie den Mäusen fettreiches Futter fütterten. Männer entwickelten eine Fettleber und Glukoseintoleranz, die zu Typ-2-Diabetes führen können, Frauen jedoch nicht. Dies galt selbst dann, wenn Männchen und Weibchen ähnlich viel zunahmen.
Das Team suchte in der Literatur nach etwas, das dies erklären könnte, und identifizierte einen Transkriptionsfaktor namens BCL6, der den Fettabbau in der Leber verhindert und bei männlichen Mäusen viel häufiger vorkommt.
Das Löschen des Gens für dieses Protein eliminierte das Leberfett bei den Männchen und damit auch ihre Fähigkeit, die Infektion zu überleben.
„Die Wirtsverteidigungsprogramme in der Leber sind die prädisponierenden Faktoren, die eine Fettleber bei Männern antreiben“, sagte Joni Nikkanen, PhD, ein Postdoktorand in der Abteilung für Zelluläre Molekulare Pharmakologie, der die Arbeit mit Co-Senior-Autor Ajay Chawla, PhD, begann , ehemals UCSF und jetzt bei Merck Research Labs.
„Wir haben eine evolutionäre Perspektive, warum sich solche Programme entwickelt haben – weil sie Männer vor bakteriellen Infektionen schützen“, sagte er. „Aber in einem anderen Kontext sind dieselben Programme nicht mehr gut für Sie, und Sie werden eine schwerere Fettleber entwickeln.“
Das Team untersuchte auch, wie das Vorhandensein von BCL6 die Genexpression in der Leber beeinflusste. Dieser Prozess beginnt in der Pubertät, wenn Männer mehr Testosteron produzieren und ihre Hypophyse damit beginnt, Wachstumshormone in scharfen Spitzen und Tälern abzusondern.
Diese intermittierenden Ausbrüche, die wahrscheinlich durch Testosteron reguliert werden, sind wichtig. Als Forscher männlichen Mäusen kontinuierlich Wachstumshormone injizierten, so wie es bei Weibchen abgesondert wird, verschwand BCL6 aus ihren Lebern und sie verloren die Fähigkeit, E. coli-Infektionen zu bekämpfen.
Die Ergebnisse weisen auf Wachstumshormon als potenzielle Therapie für Erwachsene mit Fettleber hin, eine Idee, die derzeit getestet wird. Seine Wirkung ist bei Kindern, deren Hypophysen nicht genug Wachstumshormon produzieren, bereits gut etabliert. Vor allem männliche Kinder neigen dazu, eine Fettleber zu entwickeln, die jedoch verschwindet, wenn sie Wachstumshormone erhalten, um ihre Kleinwüchsigkeit zu behandeln.
Die Arbeit erweitert auch die wissenschaftliche Sichtweise darauf, wie der Körper Infektionen bekämpft, um Organe wie die Leber einzubeziehen.
Der Kampf findet immer noch zwischen der Infektion und dem Immunsystem statt. Aber die Leber bestimmt das Schlachtfeld.“
Omer Gokcumen, PhD, Evolutionärer Anthropologe, University at Buffalo und Co-Autor der Studie
Quelle:
Universität von Kalifornien – San Francisco
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