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Eine neuartige Gene-Editing-Therapie reduziert die zirkulierenden TTR-Proteinspiegel bei Patienten mit ATTR-Amyloid-Kardiomyopathie

Eine einzelne intravenöse Infusion von NTLA-2001, einer neuartigen CRISPR/Cas9-basierten Gen-Editing-Therapie, reduzierte die zirkulierenden Transthyretin (TTR)-Proteinspiegel bei Patienten mit ATTR-Amyloid-Kardiomyopathie, einer fortschreitenden und tödlichen Ursache für Herzinsuffizienz, laut Late-Breaking Forschungsergebnisse, die heute bei den Scientific Sessions 2022 der American Heart Association vorgestellt wurden. Das Treffen, das vom 5. bis 7. November 2022 persönlich in Chicago und virtuell abgehalten wird, ist ein erstklassiger globaler Austausch über die neuesten wissenschaftlichen Fortschritte, Forschungsergebnisse und evidenzbasierten Aktualisierungen der klinischen Praxis in der Herz-Kreislauf-Wissenschaft.

Transthyretin ist ein Protein, das von der Leber produziert wird und Retinol, auch Vitamin A genannt, und das Schilddrüsenhormon Thyroxin im Kreislauf durch den Körper transportiert. Die Transthyretin-Amyloidose (ATTR) wird durch die Ansammlung von Fibrillen verursacht, die aus fehlgefaltetem Transthyretin-Protein in Organen einschließlich des Herzens bestehen. Die Fibrillen stören die normale Organfunktion und führen zu fortschreitendem Organversagen.

Trotz der Verfügbarkeit von TTR-Proteinstabilisatoren als Behandlungsoption für Menschen mit ATTR-Amyloidose bleibt diese eine fortschreitende und allgemein tödliche Krankheit. Kürzlich haben klinische Studien zur Untersuchung der Therapie mit Gen-Silencing-Mitteln, die auf mRNA abzielen, herausgefunden, dass die Senkung des TTR-Proteinspiegels zu kardialen Vorteilen führt.“

Julian D. Gillmore, MD, Ph.D., Hauptautor der Studie, Professor, University College London Centre for Amyloidosis, UK

Die Forscher bewerteten die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von NTLA-2001, das genau das TTR-Gen in der Leber von Menschen mit ATTR-Amyloid-Kardiomyopathie ausschaltet. Eine intravenöse Einzeldosis von NTLA-2001 soll die Produktion der abnormalen TTR-Proteine ​​minimieren.

Die Studie umfasste 12 Teilnehmer mit ATTR-Amyloidose und Herzinsuffizienz in unterschiedlichem Ausmaß, die eine Behandlung erforderten. Die Patienten erhielten eine einzelne Infusion von NTLA-2001. Die TTR-Proteinkonzentration im Blutkreislauf wurde zu Beginn der Studie und auch in regelmäßigen Abständen – zwei, vier und sechs Monate – nach der intravenösen Einzeldosis von NTLA-2001 gemessen.

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Die Ergebnisse zeigten, dass zirkulierende Serum-TTR-Proteine ​​28 Tage nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis von NTLA-2001 bei allen Patienten schnell und stark um mindestens 90 % reduziert wurden. Diese Vorteile hielten bis zum letzten Studienbesuch an, der vier bis sechs Monate nach Erhalt der therapeutischen Infusion durchgeführt wurde. Darüber hinaus wurde NTLA-2001 im Allgemeinen gut vertragen (was bedeutet, dass es nur ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gab, das zurückging), und die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse, wie z. B. infusionsbedingte Reaktionen, waren leicht.

Die primäre Einschränkung bei der Interpretation dieser Studie besteht darin, dass es sich um eine originale Dosiseskalationsstudie der Phase 1 bei Patienten mit ATTR-Amyloid-Kardiomyopathie handelt, sagte Gillmore.

„Dies ist der allererste menschliche Versuch zur Genbearbeitung in vivo oder im Körper, und unsere Studie beweist, dass die Genbearbeitung im menschlichen Körper möglich und auch kurzfristig sicher ist. Wir waren beeindruckt von der signifikanten und beständigen Senkung des TTR-Proteinspiegels im Serum der Patienten“, sagte Gillmore. „Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass IV NTLA-2001 eine potenzielle neue Behandlungsoption ist, die das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit ATTR-Amyloid-Kardiomyopathie stoppen oder sogar eine Besserung bewirken kann. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die langfristige Sicherheit von NTLA-2001 nachzuweisen und die potenziellen Auswirkungen deutlich reduzierter TTR-Spiegel auf die klinischen Ergebnisse der Patienten weiterhin zu überwachen und zu bewerten.“

Quelle:

American Heart Association

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