Dreifach negativer Brustkrebs nutzt Lymphknotennischen, um die Immunabwehr zu blockieren

In fast allen festen Tumoren – dh Krebsarten mit einer festen Gewebestruktur – wird der Nachweis von Tumorzellen in den Lymphknoten als entscheidender Marker für das Fortschreiten der Krankheit angesehen. Die Beteiligung von Lymphknoten hat einen signifikanten Einfluss auf die Auswahl der Behandlung und die Überlebenschancen für Patienten. Insbesondere feste Tumoren in der Brust, auf der Haut oder im Magen -Darm -Trakt verwenden das Lymphsystem als Hauptweg für entfernte Metastasierung, beispielsweise für Lungen, Leber und Knochen. Lymphknoten spielen jedoch auch eine wichtige Rolle im Immunsystem. Sie dienen als Treffpunkt für verschiedene Immunzellen, die zusammenarbeiten, um Krankheitserreger zu erkennen und zu bekämpfen.

Diese Schnittstelle zwischen Metastasierung und Immunität ist genau das Forschungsbereich von Dr. Angela Riedel, molekularer Biotechnologin und Junior -Gruppenleiter am Mildred Scheel Early Career Center (MSNZ) am Würzburg University Hospital (UKW). Sie hat gerade ihre neuesten Entdeckungen in der Immunität veröffentlicht, eine der bekanntesten Zeitschriften in der Immunologie. Mit ihrem kleinen Team gelang es ihr, eine umfangreiche und umfassende Studie durchzuführen, die Daten von Patienten und Mausmodellen umfasste, um die Hypothesen zu generieren und zu belegen.

Zusammen untersuchten sie die Lymphknoten von Mausmodellen und Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC). Dies ist eine aggressive Form von Brustkrebs, die etwa zehn bis 15 Prozent aller Fälle von Brustkrebs ausmacht und häufig junge Frauen betrifft. Gezielte Standardtherapien wie moderne Hormontherapien sind hier aufgrund des Fehlens von drei Schlüsselmerkmalen keine Option.

Prämetastatische Umgebung im Lymphknoten – Monozyten werden korrupt, FRCs werden zu Komplizen

Ihre Forschungen konzentrierten sich auf den Tumor-Draining-Lymphknoten, der dem Brustkrebs am nächsten liegt. Da es das erste ist, das die vom Tumor sekretierte Flüssigkeit filtert, ist es auch als Sentinel -Lymphknoten (SLN) bekannt. Angela Riedel und ihre Forschungsgruppe zeigten die erste, die zeigten, dass der Tumor die Umgebung der Draining -Lymphknoten manipuliert, noch bevor er sich dort niederlässt. Dies führt zu einer veränderten Immunantwort, die wiederum die Entwicklung entfernter Metastasen fördert.

„Wir müssen die Metastasierung besser verstehen, um sie zu verhindern“, betont Angela Riedel. „Dies liegt daran, dass das Wachstum von Metastasen in lebenswichtigen Organen eine bedeutende Herausforderung für die erfolgreiche Heilung von Brustkrebspatienten darstellt. Indem wir den Immunhinterziehmechanismus in den Lymphknoten behandeln, können wir das Risiko einer Metastasierung verringern. ‚

Ihre Forschungsgruppe identifizierte fibroblastische Retikulumzellen (FRCs) als Hauptakteure bei der Neuprogrammierung von Lymphknoten. Diese Zellen bilden das strukturelle Gerüst der Lymphknoten und füllen spezielle Signale über die Zytokine CCL2 und CCL7 frei, die Monozyten anziehen. Monozyten sind die größten weißen Blutkörperchen und spielen eine Schlüsselrolle im Immunsystem. Angela Riedels Team stellte jedoch fest, dass die Monozyten in TNBC -Lymphknoten korrupt wurden und die Aktivität von T -Zellen blockierten, die normalerweise für die Bekämpfung von Krebszellen verantwortlich sind.

Metastatische Nischen bieten Schutz für Tumorzellen

„Anhand der neuesten Methoden wie räumlicher Transkriptomik, Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Proteomik und Immunfluoreszenz, die wir im Labor unabhängig voneinander etablierten, konnten wir entschlüsseln, dass diese unterdrückenden Monozyten zusammen mit FRCs und T-Zellen in bestimmten Niches innerhalb des Lymph-Lymph-Nodes, berichtet, berichtet. angesehene Studie. Er trat im April 2020 im Rahmen seiner Masterarbeit in die Angela Riedel -Gruppe ein und ist seit Oktober 2021 Doktorarbeit. Nach Abschluss seines Bachelor -Abschlusses in Apotheke in Ägypten schloss er seinen Master -Abschluss in molekularer Onkologie im Rahmen des Programms Biochemistry an der Universität von Würzburg ab. Bei der MSNZ entdeckte er schließlich seine Liebe zur Bioinformatik. Er betont die außergewöhnliche Qualität und Moderne der Geräte- und Campus -Kerneinrichtungen des MSNZ.

Aber wie unterstützen FRCs die Immunflucht und fördern die Bildung dieser gefährlichen vor-metastatischen Nischen? Das Team war in der Lage zu zeigen, dass FRCs über Toll-ähnlichen Rezeptor 4 (TLR4) aktiviert werden. Typischerweise ist TLR4 ein Sensor auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, das als Alarmsystem wirkt und Gefahren meldet. Es wird jedoch manchmal von Tumoren missbraucht, um das Immunsystem zu verlangsamen.

Weniger Metastasen in der Lunge aufgrund einer gezielten TLR4 -Blockade

Die Gruppe fragte sich: Was passiert, wenn dieser Rezeptor im Draining -Lymphknoten spezifisch blockiert ist? „Unsere Studien an Mäusen zeigten, dass eine gezielte Hemmung in Kombination mit einer modernen PD1-Immuntherapie die T-Zell-Aktivität wiederherstellen und die entfernte Metastasierung in der Lunge signifikant verringern kann“, berichtet Greta Mattavelli. Die in Italien geborene Wissenschaftlerin ruft den Tag an, an dem sie zum ersten Mal die Therapie im Mausmodell „A Day to Musste“ ermöglichte. Greta Mattavelli promovierte im Oktober 2020 als erste Doktorandin in Angela Riedels Gruppe. Sie erwarb ihren Bachelor- und Master -Abschluss in medizinischer und molekularer Biotechnologie in Mailand. In der Studie beaufsichtigte sie die Laborarbeit, die manchmal Nachtschichten und Wochenendarbeit für das gesamte Team erforderte. Und sie ist mehr als mit den Routen über den Campus zur Gynäkologischen Klinik- und Pathologieabteilung vertraut.

In Zusammenarbeit mit der UKW Gynäkologischen Abteilung unter der Leitung von Prof. Dr. Achim Wöckel und dem Institut für Pathologie unter der Leitung von Prof. Dr. Andreas Rosenwald konnte das Team in Patientenproben bestätigen, dass der gleiche Prozess auch bei menschlichen TNBC -Patienten beobachtet werden kann. Dies bedeutet, dass Therapien, die auf diese Lymphknotenumgebung abzielen, auch die Prognose für Patienten mit aggressivem Brustkrebs verbessern könnten.

PD-L1 an Monozyten in Lymphknoten als Marker für die PD-1-Immuntherapie

Anfang 2018 wurde die Immuntherapie, typischerweise mit einer Chemotherapie, zu der primären Behandlung, die in klinischen Richtlinien für Patienten mit PD-L1-positiven Primärtumoren empfohlen wurde. Hintergrund: Das vom Tumor exprimierte Oberflächenprotein PD-L1 (programmierter Todesligand 1) bindet an den PD-1-Rezeptor an T-Zellen und signalisiert sie, den Tumor nicht anzugreifen. Die Immuntherapie mit Antikörpern blockiert diese Bindung, so dass der Tumor seine Tarnung verliert und die eigenen T -Zellen des Körpers ihre natürlichen Abwehrkräfte erneut entwickeln können. PD-L1 wird jedoch auch häufig in hohen Konzentrationen auf Monozyten in prä-metastatischen Lymphknoten gefunden. Die PD-1-Immuntherapie, die die Bremse freigibt und die T-Zellen reaktiviert, könnte daher auch in den frühen Stadien von Brustkrebs wirksam sein, unabhängig von der immunhistochemischen Analyse des Brustkarzinoms. Laut Angela Riedel konnte die PD-L1-Expression auf Zellen des Tumor-Draining-Lymphknotens als Marker für die PD-1-Immuntherapie untersucht werden.

Darüber hinaus führt die Riedel -Gruppe weitere Untersuchungen zur Verabreichung einer systemischen Therapie der Immuntherapie im Vergleich zu lokaler Therapie durch. Im Mausermodell des Brustkrebs haben die Forscher bereits beobachtet, dass eine Immuntherapie effizienter funktioniert, wenn sie subkutan verabreicht werden, so nah wie möglich an den Lymphknoten. Die Wahl der Chemotherapie zur Kombination mit einer Immuntherapie wird ebenfalls untersucht. Ein weiterer Schritt ist die Identifizierung von Patientengruppen, die aufgrund ihres Ansatzes von einer verbesserten Immuntherapie profitieren würden.

„Dr. Angela Riedel ist eine ausgezeichnete Wissenschaftlerin und ihre Arbeit ist bahnbrechend“, lobt Prof. Dr. Achim Wöckel, Direktor des Frauenkrankenhauses der Würzburg University. „Dreifachnegativer Brustkrebs bleibt trotz wirksamer Therapien aufgrund seiner Metastasierungsmuster eine sehr aggressive Krankheit. Ich freue mich sehr, dass wir zusammen mit Angela Riedels Gruppe ein besseres Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und dem Immunsystem erhalten. Diese Projekte sind mit der Langzeitziel der Entwicklung innovativer Therapie-Optionen verbunden, um die Ausbreitung der Tumor zu verhindern und die Ausbreitung der Tumor zu reduzieren, und die Ausbreitung der Tumor und die Verringerung der Tumor und die Verringerung der Tumor, die die Ausbreitung der Tumor zu testen und ihre Wirkung zu reduzieren.“

Das Immunsystem wird auch bei der täglichen Krebsbehandlung immer wichtiger

Angela Riedel findet es nicht nur aufregend, sondern ermutigt auch, dass das Immunsystem bei der Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten immer wichtiger wird und dass die neuesten Ergebnisse rechtzeitig in Therapieempfehlungen integriert werden. Selbst einfache Maßnahmen wie Sport, Bewegung, Stressmanagement und gesunde Ernährung können sich positiv auf das Immunsystem und die Metastasierung auswirken. Es gibt zahlreiche Veröffentlichungen zu diesem Thema, darunter eine von ihr. Vor drei Jahren veröffentlichte sie einen Artikel in der Journal Cancer Immunology Research darüber, wie Milchsäure, die Tumoren während der Glykolyse freisetzen, die nachgeschalteten Lymphknoten neu programmiert und die Immunantwort blockiert.

Im Jahr 2024 zeigte sie zusammen mit Prof. Dr. Leo Roche, wie unterschiedlich die Mikroumgebung von Myelomzellen und extramedullären Läsionen auf das Immunsystem reagiert.

Mehrere Millionen Euro an Finanzierung von Drittanbietern gesichert

Angela Riedel studierte molekulare Biotechnologie an der Bielefeld University und promovierte in Molekular Oncology an der University of Southern Dänemark in Odense. Ab 2013 arbeitete sie als Postdoktorandforscher an der MRC Cancer Unit der University of Cambridge, bevor sie 2017 in das deutsche Krebsforschungszentrum in Heidelberg wechselte. Im Jahr 2020 übernahm sie die Leiterin einer Junior -Forschungsgruppe des Mildred Scheel Early Career Center (MSNZ) in Würzburg. Neben der deutschen Krebshilfe, die die MSNZ finanziert, wird ihre Forschung von der Multiplen Myeloma Research Foundation (MMRF), der sonst Kröner Fresenius Foundation, der Wilhelm Sander Foundation, der interdisziplinären Zentrum für klinische Forschung (IZKF) und der ‚Forschung Hilft‘ Foundation, unterstützt.

Quellen: