Forscher entdecken 195 genetische Risikofaktoren, die die Fortpflanzungskrankheiten von Frauen vorantreiben

Diese wegweisende Studie zeigt, wie Ihre DNA die Zukunft der reproduktiven Gesundheit beeinflussen kann – und was dies für Millionen von Frauen weltweit bedeutet, von der Aufdeckung verborgener genetischer Risiken bis hin zur Entwicklung von Vorhersagewerkzeugen.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie NaturmedizinForscher in Estland und Norwegen identifizierten genetische Risikofaktoren im Zusammenhang mit weiblichen reproduktiven Gesundheitszuständen durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und bewerteten ihre klinische Signifikanz.

Hintergrund

Eine von zehn Frauen weltweit leidet an einer Störung der reproduktiven Gesundheit, doch viele dieser Erkrankungen sind nach wie vor schlecht verstanden. Was ist, wenn der Schlüssel zur Erschließung einer besseren Behandlung in unseren Genen liegt? Weibliche Störungen für die Fortpflanzungsgesundheit betreffen Millionen, die Fruchtbarkeit, Schwangerschaftsergebnisse und allgemeines Wohlbefinden beeinflussen.

Erkrankungen wie das polyzystische Ovar -Syndrom (PCOS), die Endometriose und die intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP) sind mit genetischen und Umweltfaktoren verbunden. Trotz Fortschritten bleiben viele zugrunde liegende genetische Risikofaktoren nicht identifiziert.

Einige genetische Varianten, die mit den Fortpflanzungsbedingungen verbunden sind, sind auch mit anderen gesundheitlichen Problemen wie Brustkrebs verbunden und zeigen, wie miteinander verbunden diese Risiken sein können.

Studien haben gezeigt, dass genetische Variationen die Anfälligkeit für diese Störungen beeinflussen, aber bestehende Forschungen haben sich hauptsächlich auf gemeinsame Varianten konzentriert und seltene oder bevölkerungsspezifische Varianten untererblut gemacht. Die neue Studie zeigt, wie wichtig es ist, genetische Daten aus isolierten Populationen wie Finnland und Estland zu analysieren, wo einzigartige populationsbedingte Varianten mögen Chek2 Und Myh11 wurden identifiziert – Varianten, die in anderen europäischen Bevölkerungsgruppen viel seltener sind. Darüber hinaus sind genetische Korrelationen zwischen verschiedenen reproduktiven Gesundheitsstörungen nicht gut verstanden.

Das Verständnis dieser genetischen Veranlagungen kann die Risikobewertung, frühzeitige Diagnose und personalisierte Behandlungsstrategien unterstützen.

Angesichts der Komplexität dieser Bedingungen ist weitere Untersuchungen für die Verfeinerung des genetischen Risikosvorhersagemodelle und der Identifizierung neuer therapeutischer Ziele von wesentlicher Bedeutung. Die Fähigkeit zur Vorhersage von Risiken der reproduktiven Gesundheit durch Genetik könnte revolutionieren, wie Frauen ihre Gesundheit weltweit verwalten.

Über die Studie

Genetische Daten wurden aus großen Biobank -Kohorten analysiert, einschließlich der estnischen Biobank (ESTBB) und Finngen, die fast 300.000 Frauen umfassten. Diagnosecodes aus der internationalen Klassifizierung von Krankheiten, der zehnten Revision (ICD-10), wurden verwendet, um Fälle und Kontrollen für 42 Phänotypen der reproduktiven Gesundheit zu definieren. Die Genotypisierung wurde unter Verwendung genomweiter Arrays mit hoher Dichte durchgeführt, gefolgt von Imputation mit Referenzpanels, um die Variantenabdeckung zu erhöhen.

GWAS wurde unter Verwendung eines inversen Varianz-gewichteten Metaanalyse-Ansatzes mit festen Effekten durchgeführt. Zu den Qualitätskontrollmaßnahmen gehörten die Filterung für Anrufraten, das Hardy-Winberg-Gleichgewicht und die Qualitätswerte der Imputation.

Die Forscher identifizierten 83 genetische Loci, die noch nie mit weiblicher reproduktiver Gesundheit in Verbindung gebracht worden waren und das Verständnis dieser Störungen erweiterte.

Die Blei -Einzel -Nukleotidpolymorphismen (SNPs) wurden identifiziert, und genomische Risiko -Loci wurden mithilfe der FUMA -Plattform für funktionelle Mapping and Annotation (FUMA) annotiert.

Die genetischen Korrelationen wurden unter Verwendung der Regression (LDSC) der Verknüpfung der Ungleichgewichtsbewertung (LDSC) geschätzt, und Polygenität und Erkennung wurden unter Verwendung der Mixer -Software (Polygenicity and Discoverity Analysis Tool) bewertet.

Zur Beurteilung der Pleiotropie wurden die mit mehreren reproduktiven Erkrankungen verbundenen Loci zugeordnet, und die Kandidatengene wurden unter Verwendung des Open Targets Genetics Portal priorisiert. Darüber hinaus wurde ein polygener Risiko -Score (PRS) für ICP sowohl in der estnischen Biobank als auch in einer unabhängigen norwegischen Kohorte (Hunt -Studie) entwickelt und validiert, was die Robustheit der Ergebnisse bestätigt.

Assoziationen zwischen PRS und anderen Phänotypen wurden unter Verwendung einer phänomenweiten Assoziationsstudie (PHEAs) untersucht. Alle Analysen wurden für Bevölkerungsschichtung und potenzielle Störfaktoren angepasst.

Studienergebnisse

Insgesamt 195 genomweite signifikante Loci wurden in den 42 Phänotypen der reproduktiven Gesundheit identifiziert. Es wurden mehrere bisher nicht identifizierte und bevölkerungs angereicherte Varianten nachgewiesen, was die Bedeutung der Untersuchung verschiedener genetischer Hintergründe hervorhob.

Unter den identifizierten Loci, Genen, die an der hormonellen Regulation (Follikel-stimulierende Hormon-Beta (FSHB), Wachstumsregulation durch Östrogen in Brustkrebs 1 (Greb1), Genitaltraktentwicklung (Wnt Family-Mitglied 4 (Wnt4), gepaartes Box-Gen 8 (PAX8), WNT-Familie Tumor 1 (Wnt1) und Folliculogenese (Pax8), Wnt-Familie Tumor 1 (Wnt1) und Follikulogenese (Pax8), Wilms Tumor 1 (Wt1) und Folliculogenese (Pax8), beteiligt waren, sind erfasst. als wichtige Mitwirkende zur weiblichen reproduktiven Gesundheit. Darüber hinaus wurden neuartige Loci wie PDE4D, ID4 und NR0B1 für Ovarialzysten identifiziert, die neue Einblicke in die Follikulogenese und potenzielle Arzneimittelziele bieten.

Viele der identifizierten genetischen Risiken hängen mit der Hormonsignalisierung und der Entwicklung von Fortpflanzungsorganen zusammen, wodurch erklärt wird, warum so viele Zustände die Fruchtbarkeit und Schwangerschaft beeinflussen.

Die genetische Korrelationsanalyse ergab signifikante Assoziationen zwischen verschiedenen Fortpflanzungsstörungen. Bemerkenswerterweise wurden starke Korrelationen zwischen Uterusmyomen und übermäßiger Menstruation sowie zwischen zervikaler Dysplasie und Zervizitis beobachtet. Interessanterweise berichtete die Studie auch über eine negative genetische Korrelation zwischen PCOS und Frühgeborene, die epidemiologische Studien widerspricht und die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen hervorhebt.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass überlappende genetische Wege zu diesen Bedingungen beitragen. Die Polygenizitätsanalyse ergab, dass reproduktive Gesundheitsstörungen ein hohes Maß an genetischer Komplexität aufweisen, wobei viele kleine Effektvarianten zur Anfälligkeit der Krankheit beitragen. Die Schätzungen der Heritabilität variierten von 1%bis 21%sehr unterschiedlich, wobei höhere Schätzungen für metabolische Erkrankungen wie ICP (12–30%) und PCOS (10–21%).

Die PRS für ICP zeigte einen signifikanten Zusammenhang mit dem Krankheitsrisiko. Frauen im höchsten Dezil des PRS hatten eine ICP -Prävalenz von 6,1% im Vergleich zu 0,9% im niedrigsten Dezil. Das Quotenverhältnis für ICP im höchsten PRS -Dezil im Vergleich zum niedrigsten betrug 6,7 (95% Konfidenzintervall [CI]: 5.0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Das Modell mit PRS verbesserte die Risikovorhersage und erreichte einen Bereich unter der Kurve (AUC) von 0,66. Wichtig ist, dass die Validierung in der Jagdstudie den Assoziation mit einem Quotenverhältnis von 1,7 (95% CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) pro Standardabweichung erhöht, und eine AUC von 0,71 und unterstreicht den potenziellen klinischen Nutzen.

Abgesehen von ICP identifizierten PHEAs die Cholelithiasis als einen Phänotyp, der signifikant mit dem ICP -PRS assoziiert ist und eine gemeinsame genetische Basis zwischen diesen Bedingungen unterstützt. Zusätzlich wurden pleiotrope Loci identifiziert, wobei einige Gene Assoziationen über mehrere Phänotypen hinweg zeigten, was die genetische Interkonnektivität von Fortpflanzungsstörungen verstärkt. Zum Beispiel war Wnt4 mit Uterusmyomen, Endometriose, Beckenorganprolaps, Hals-Dysplasie und Unfruchtbarkeit verbunden, die übergreifende genetische Verbindungen auftraten.

Diese Ergebnisse haben weitreichende Auswirkungen. Das Verständnis der genetischen Veranlagung kann Einzelpersonen helfen, fundierte Entscheidungen zur reproduktiven Gesundheit zu treffen, Kliniker bei der frühen Diagnose zu unterstützen und die öffentliche Gesundheitspolitik zu leiten, um die Fortpflanzungsstörungen auf globaler Ebene besser anzugehen. Eine personalisierte Risikobewertung könnte die Gesundheitsversorgung von Frauen verändern, indem sie sich von reaktiv auf proaktive Interventionen verschiebt. Darüber hinaus unterstreicht die Studie potenzielle evolutionäre Kompromisse bei der Persistenz genetischer Risikofaktoren, wie die Rolle von PCOS-assoziierten Varianten bei der reproduktiven Alterung und des Ausgleichs der Selektion.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse die polygene Natur dieser Bedingungen unterstreichen und gemeinsam genetische Faktoren hervorheben, die mehreren Fortpflanzungsstörungen zugrunde liegen. Die Entwicklung von PRS für ICP zeigt das Potenzial für eine genetische Risikovorhersage in der klinischen Praxis, die die personalisierte Überwachung und frühe Interventionen beeinflussen könnte.

Die Identifizierung von pleiotropen Loci legt nahe, dass gemeinsame genetische Wege zu unterschiedlichen reproduktiven Erkrankungen beitragen und den Weg für gezielte therapeutische Strategien ebnen. Dennoch erkennt die Studie Einschränkungen wie die Abhängigkeit von ICD-10-Codes und die Notwendigkeit einer weiteren Replikation in nichteuropäischen Populationen an.

Die Integration genetischer Daten mit klinischen und Umweltfaktoren ist für die Umsetzung dieser Ergebnisse in verbesserte Gesundheitsstrategien für Frauen weltweit von wesentlicher Bedeutung. Durch die Nutzung genetischer Erkenntnisse können Gesundheitssysteme Ressourcen besser zuweisen, präventive Maßnahmen entwerfen und letztendlich die Lebensqualität von Millionen von Frauen weltweit verbessern.

Quellen: